朱波发现肿瘤“挟持”红系前体细胞向髓系细胞分化介导免疫抑制

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肿瘤作为一种后天“获得性器官”，通过重塑/改造免疫系统营造利于其生存的免疫环境。陆军军医大学朱波教授课题组在2018年报道肿瘤通过启动髓外造血在机体脾脏等髓外器官中蓄积一群CD45阳性的红系前体细胞（CD45+EPCs），这群细胞向成熟红细胞发育受损，通过产生ROS等直接抑制机体CD8+T细胞介导的抗病毒/细菌以及抗肿瘤免疫应答【1】。该研究首次揭示了肿瘤重塑红系前体细胞参与机体免疫抑制的作用及机制。然而，这群细胞的命运转归以及在肿瘤免疫治疗中的作用一直是未解之谜。

2022年5月19日，陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授课题组与美国杜克大学李启靖教授等团队合作，在Cancer Cell杂志上发表题为“Tumor-Induced Erythroid Precursor-Differentiated Myeloid Cells Mediate Immunosuppression and Curtail Anti-PD-1/PD-L1 Treatment Efficacy”的研究论文。该研究揭示了肿瘤“挟持”CD45+EPCs向髓系细胞转分化的潜能及调控机制，该研究提供了一种全新的免疫检查点抑制剂（ICI）耐药机制，也为优势人群筛选提供了有价值的预测标志物。

传统观点认为，髓系细胞主要由骨髓或迁移至脾脏的造血干/祖细胞（HSPCs）发育而来【2,3】。在正常机体中，HSPCs分化为髓样干细胞（CMP），再定向分化为粒系/单核系祖细胞（GMP）或巨核系/红系祖细胞（MEP），进而终末分化成为髓系细胞或红细胞/血小板。然而，随着单细胞测序、谱系追踪等技术的发展，这种骨髓造血的谱系定向发育理论被修订，即常规造血过程中红系与髓系细胞的谱系发育命运在早于CMP阶段已被决定，CMP则由单向分化潜能的异质性混合细胞群体构成【4,5】。上述理论描述了健康小鼠和人类骨髓细胞的造血发育模式，而肿瘤宿主的造血发育模式尚缺乏研究。

作者团队在肿瘤患者以及荷瘤小鼠中使用谱系追踪和单细胞测序等手段发现，与正常造血模式显著不同，肿瘤宿主来源红系前体细胞失去红系发育潜能，而在GM-CSF作用下转向分化为髓系细胞，即红系来源髓系细胞（Erythroid-Derived Myeloid Cells,EDMCs），成为肿瘤相关髓系细胞的重要产生源头。该项研究定义了肿瘤背景下所特有的造血发育模式，已经进入红系发育轨迹的红系前体细胞在肿瘤“挟持”下转向髓系谱系发育，从源头上支持、补充了促肿瘤的髓系细胞生成，这也是全新的髓系细胞生成机制。

尽管ICI已成为肿瘤治疗的重要手段之一，并取得令人欣喜的临床成功。然而，免疫治疗耐药性以及优势人群筛选是该疗法面临的主要挑战。阐明ICI耐药机制、寻找有效的优势人群筛选生物标志物至关重要。髓系细胞是肿瘤微环境中重要的组成部分，在促进免疫逃逸进而诱导ICI耐药中发挥至关重要的作用。本研究发现肿瘤“挟持”红系细胞向髓系细胞转分化这一全新的发育模式，为全面认识髓系细胞提供了新视角。团队发现，EDMCs是肿瘤微环境中介导免疫逃逸的主力军，显著抑制CD8+T细胞抗瘤免疫应答、促进肿瘤进程及转移、削弱PD-L1抗体治疗疗效。临床数据分析发现，EDMCs表达丰度与肿瘤内PD-L1表达、T细胞衰竭及耐受微环境等免疫抑制表型显著正相关。在多个独立临床队列中发现EDMC/ActCD8比例较高的肿瘤患者往往对ICI治疗更耐药。这种耐药性反映了EDSC在免疫治疗抵抗中的关键作用，这也是单靶点免疫治疗的重要挑战。作者指出，针对EDMCs独特的分化机制，靶向清除EDMCs或抑制CD45+EPCs重编程可能提供一种有效的ICI联合治疗策略，以提高ICI的肿瘤治疗疗效。

贫血是晚期肿瘤最常见的并发症，也是红细胞生成的重要启动因素。该团队报道，肿瘤可诱发贫血，在脾脏等髓外器官中大量产生CD45+EPCs。然而，在肿瘤挟持下CD45+EPCs不能正常成熟分化，反而支持髓系生成。因此，肿瘤引发的贫血也是EMDCs产生的主要源头。基于此，该项研究还评估了肿瘤患者贫血状态与免疫治疗疗效关系，揭示合并贫血的肿瘤患者难以从ICI治疗中获益，是阻碍免疫检查点抑制剂疗效的独立因素。该研究成果还从一个全新的角度解释了如下临床现象：重组人促红细胞生成素（rhEPO）和促红细胞生成刺激剂等治疗手段，虽然能有效改善贫血，但在合并贫血的肿瘤患者中并未延长癌症患者生存期。可能原因在于这些治疗手段加速了CD45+EPCs的生成，且被肿瘤利用至促肿瘤的髓系细胞生成。团队指出，迫切需要阐明肿瘤阻止CD45+EPCs向红系发育的分化机制，开发相应的药物用于治疗肿瘤相关性贫血，减少EDMC生成，从而提高ICI治疗的疗效，最终让更多的肿瘤患者能从免疫治疗中获益。

总之，本项研究揭示了一种全新的肿瘤“挟持”下红系前体细胞转向髓系分化的造血发育模式，提出了肿瘤局部EDMCs浸润及贫血程度作为ICI疗效预测标志物的新理念，同时也为开发靶向肿瘤相关髓系细胞的免疫治疗联合策略提供了新思路。

美国佛罗里达H. Lee Moffitt癌症中心Paulo C. Rodriguez教授团队在同期的Cancer Cell杂志上，发表题为“Tumor-directed dysregulation of erythroid progenitors drives immunosuppressive myeloid cells”的论文专门评述该项研究成果。指出：Long等人发现了一种全新的EPCs向EDMCs转换的系统；这些发现对于开发恢复癌症患者的T细胞抗瘤免疫、进而协同ICI的治疗策略非常重要。

陆军军医大学新桥医院肿瘤科龙海霞研究员、贾罄竹副教授以及美国杜克大学（Duke University）医学中心王留阳助理教授为该论文的共同第一作者。同时，该研究也得到了美国杜克大学王小凡院士、美国北卡罗来纳州立大学万谊松教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授以及上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队的大力支持；也得到了美国密歇根大学邹伟平教授和中山大学郑利民教授的指导；以及仁东医学在生信分析中给予帮助。陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授以及美国杜克大学医学中心李启靖教授为该论文的通讯作者。

陆军军医大学第二附属医院全军肿瘤研究所朱波教授，主要从事肿瘤微环境和免疫治疗基础-转化研究，先后主持国家杰出青年科学基金、国家“973”计划项目和国家优秀青年科学基金等课题17项。团队已在Cancer Cell、Nat Med、J Exp Med、J Clin Invest、Sci Adv和Nat Commun等国际知名期刊发表论文100余篇。先后荣获“中国青年科技奖”，“全国百篇优秀博士论文”，教育部新世纪优秀人才支持计划，解放军高层次科技创新人才工程学科拔尖人才和重庆市科技领军人才推进计划等荣誉称号。团队长期招收博士后及科研助理，投稿简历请发送电子邮箱至bo.zhu@tmmu.edu.cn（Dr. Zhu）。

https://authors.elsevier.com/a/1f5zZ5TA51ZmN0

参考文献

1. Zhao, L., He, R., Long, H., Guo, B., Jia, Q., Qin, D., Liu, S.Q., Wang, Z., Xiang, T., Zhang, J., et al. (2018). Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells. Nat Med 24, 1536-1544.

2. Akashi, K., Traver, D., Miyamoto, T., and Weissman, I.L. (2000). A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages. Nature 404, 193-197.

3. Wu, C., Ning, H., Liu, M., Lin, J., Luo, S., Zhu, W., Xu, J., Wu, W.C., Liang, J., Shao, C.K., et al. (2018). Spleen mediates a distinct hematopoietic progenitor response supporting tumor-promoting myelopoiesis. J Clin Invest 128, 3425-3438.

4. Paul, F., Arkin, Y., Giladi, A., Jaitin, D.A., Kenigsberg, E., Keren-Shaul, H., Winter, D., Lara-Astiaso, D., Gury, M., Weiner, A., et al. (2015). Transcriptional Heterogeneity and Lineage Commitment in Myeloid Progenitors. Cell 163, 1663-1677.

5. Perie, L., Duffy, K.R., Kok, L., de Boer, R.J., and Schumacher, T.N. (2015). The Branching Point in Erythro-Myeloid Differentiation. Cell 163, 1655-1662.

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