免疫抑制剂在风湿病患者中对乙肝病毒再激活及肝癌的预防治疗策略

责编 | 翊竑

迄今为止，全世界估计有 3 亿人感染了慢性乙型肝炎病毒 (HBV)。尽管抗 HBV 治疗改善了慢性乙肝携带者的长期生存状况，但病毒再激活仍然对预防HBV 相关肝炎、肝细胞癌 (HCC) 和死亡构成重大挑战。目前广泛应用于风湿病治疗的免疫抑制类药物通常与 HBV 再激活 (HBVr) 相关。然而，关于HBVr风险和HBV携带者尤其是风湿病患者的药物管理的报道较少。近日，美国俄亥俄州立大学詹姆斯综合癌症中心科学家程春明、电子科技大学附属医院·四川省人民医院王轶、邓绍平、周乔团队为Pharmacological Research撰写了长篇综述，Anti-rheumatic drug-induced hepatitis B virus reactivation and preventive strategies for hepatocellular carcinoma，总结了风湿病治疗期间免疫抑制剂类药物诱导的 HBVr 及其对 HBVr 诱导的肝病，尤其是肝硬化和 HCC 的预防策略。这些发现将有助于更好的管理对风湿病患者的治疗，并为预防 HBV 相关的肝硬化和 HCC提供了重要的见解。

尽管 HBV 感染的治疗目标是根除 HBV，但目前还不能实现。一个原因可能是 HBV cccDNA 在肝细胞核中持续存在，而另一个原因可能是缺乏根治性和根除性治疗，这会带来病毒再激活的终生风险，尤其是在风湿病患者中【1, 2】。风湿病本质上为炎症，因此这些患者会大量使用糖皮质激素和/或改善疾病的抗风湿药 (DMARDs)，包括常规合成 DMARDs (csDMARDs)、生物 DMARDs (bDMARDs) 和靶向合成 DMARDs (tsDMARDs)。在免疫抑制治疗中，HBV再激活（HBVr）反映了乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性或HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者对病毒的免疫控制的丧失。HBVr 可能很严重，死亡率高达 20-30%，持续性 HBV 感染是 HCC 的主要风险之一【3, 4】。因此，了解哪些疗法更可能导致 HBVr 的机制以及如何在免疫抑制的情况下预防 HBVr 非常重要。

图1. HBV的生命周期和再激活，以及免疫抑制剂对病毒的影响

该文总结了HBV的生命周期和再激活，以及免疫抑制剂对病毒的影响（图1）。HBV生命周期（红色箭头）：(1) HBV 由外部脂蛋白包膜和内核或核衣壳组成，核衣壳包裹着病毒的松弛、环状、部分双链 DNA (rcDNA) 基因组。进入体内后，HBV 与肝细胞膜上的 NTCP（可被柳氮磺胺吡啶/他克莫司/IL-6抑制）结合。然后病毒可去除包膜并进入细胞质。(2) 之后，rcDNA 从衣壳中释放出来，进入肝细胞的细胞核，在其内被转化为共价闭合环状 DNA (cccDNA)。作为转录物的模板，cccDNA被转录为PreS/S mRNA、前基因组RNA（pgRNA）、前核心mRNA（pcRNA）和HBx mRNA。(3)病毒聚合酶 (pol) 和核心蛋白从核转运出后被进一步翻译。pol 与 pgRNA 结合，再整合到病毒衣壳中。并且可通过 pgRNA 的逆转录合成一个单负链 RNA (ssDNA)。然后，ssDNA 进一步用于合成正链 DNA 以形成 rcDNA，该 rcDNA 被包裹在 ER/Gorgi 复合体膜中。然后 HBV 病毒粒子通过 MVB 分泌出去，或重新进入细胞核以补充 rcDNA 库，从而使慢性感染持续存在。(4)除rcDNA外，HBV逆转录还可产生一种小的病毒DNA，即双链线性DNA (dslDNA)，它可以作为病毒体DNA分泌并重新进入细胞核形成cccDNA。(5) ER/Gorgi 复合体还分泌大量由表面蛋白组装的亚病毒颗粒，但缺乏任何衣壳和基因组。亚病毒颗粒可形成球体和细丝。

HBV再激活（黑色箭头）：（1）HBV DNA整合到人类基因罕见的脆弱位点可增加TERT、MLL4、CCNE1、SENP5和ROCK1的转录。HBV 整合位点在端粒附近富集并产生通常与人类癌症相关的重排。(2) HBV（粉色rcDNA）的突变可以增加病毒的复制。HBV基因组中的突变、缺失或插入可能导致内质网中HBsAg的积累，从而导致内质网应激和活性氧的产生，进一步导致DNA损伤。(3) HBV插入一些非编码序列，如LINEs，可产生嵌合转录本HBx-LINE1，可抑制肝脏中抑癌基因miR-122的功能。(4) HBx可以直接激活原癌基因c-Myc。HBx 可稳定细胞质 β-catenin并上调 Wnt 信号通路。β-catenin易位进入细胞核并与LEF/TCF结合形成复合物以激活HBV DNA的转录。HBx 还可以使 p53 失活，从而破坏宿主基因组的稳定性。HBx 与 DNA 修复蛋白 DDB1 相互作用，降解 Smc5/6，从而阻断病毒转录，从而增强 cccDNA 的病毒转录。

免疫系统（蓝色箭头）：（1）树突状细胞捕获 HBV 抗原并将其呈递给Naïve T 细胞，Naïve T 细胞在 IL-23（可被ustekinumab, guselkumab 和 tidakizumab抑制）的帮助下分化为 Th17 细胞。Naïve T 细胞也可以在 IL-12（可被ustekinumab抑制）下分化为 Th1 细胞，Th1 细胞在 IFN-γ（可被托法替尼和巴瑞替尼抑制）诱导下成为 Tc 细胞（可被环孢素 A 抑制），最终杀死靶标细胞。Brodalumab、bimekizumab 和 secukinumab 抑制由 Th17 细胞分泌的 IL17，以诱导 B 细胞分化和产生特异性抗体以中和游离 HBV。(2)利妥昔单抗与B细胞表面的CD20结合，从而抑制B细胞的成熟。倍力尤单抗抑制 BAFF，BAFF 可与 BCMA、BR3 和 TACI 相互作用，在 B 细胞活化、增殖和存活中发挥作用。(3)阿巴西普抑制CTLA-4与其受体的结合，从而抑制T细胞成熟和活化。(4)免疫细胞分泌TNF-α，通过激活apobec蛋白降解cccDNA。TNF-α 被 TNF-α 抑制剂阻断，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普和赛妥珠单抗，以及沙利度胺和羟氯喹。IL-6 和霉酚酸酯也可以降解 cccDNA。相反，糖皮质激素和环磷酰胺会增加 cccDNA 的复制。来氟米特通过增强 MAPK p38 的磷酸化促进病毒复制。

该文总结了常见风湿病药物中HBV再激活的风险：

表1 不同HBV状态下糖皮质激素治疗时HBV复发风险

根据美国胃肠病学会指南和专家建议，> 20 mg/天泼尼松龙或等效药物治疗 > 4 周应被视为至少有中度 HBVr 风险（复发率1-10%）。HBsAg 阳性患者使用激素需要进行抗病毒预防。相反，HBsAg 阴性或 HBcAb 阳性患者的风险较低（<1%），这部分人群强烈建议治疗中监测 HBVr，而不是预防性治疗。

csDMARDs

Chemical Structures

Risk estimates

HBsAg positive / HBcAb positive

HBsAg negative / HBcAb positive

Methotrexate

Azathioprine

Leflunomide

Salfasalazine

Hydroxychloroquine

Mycophenolate mofetil

Cyclophosphamide

> 10%

Cyclosporin

1-10%

Tacrolimus

1-10%

Thalidomide

表2 传统DMARDs的化学结构式核HBV再激活风险

对于生物制剂：

1、TNFα抑制剂：对于 HBsAg 阳性患者，使用强效 TNFα 抑制剂治疗，例如阿达木单抗，英夫利昔单抗和赛妥珠单抗具有很高的 HBVr 风险（>10%）。弱效 TNFα 抑制剂（如依那西普）的 HBVr 风险中等（1-10%）。HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性患者的风险较低（< 1%），因为大多数病例回顾没有记录 HBVr 发病率。

2、抗CD20单抗：强烈建议所有患者在接受 B 细胞耗竭治疗前进行 HBV 筛查。如果 HBV 筛查试验呈阳性，这些患者应转诊至专科医生，以评估是否需要抗病毒预防或密切监测。

3、B淋巴细胞刺激因子抑制剂：目前关于贝利尤单抗对 HBVr 的风险概况的数据不足。然而，鉴于 RTX 的安全性，应建议接受贝利尤单抗治疗的患者接受 HBV 再激活的预防。

4、靶向T细胞活化的药物：中-高风险。

5、IL-6受体抑制剂：由于可用的临床研究数量有限，托珠单抗相关的 HBVr 不确定。然而，目前认为 IL-6 抑制仍可能在 HBV 感染患者中诱导HBVr，并且托珠单抗在 HBsAg 阳性患者中具有中度 HBVr 风险。在 HBsAg 阴性和 HBcAb 阳性的患者中，风险可能较低，但仍需要监测。

6、IL-23/17抑制剂：在 HBsAg 阳性患者中存在中度至高度的 HBVr 风险，需要适当的预防。在HBsAg 阴性/HBcAb 阳性患者中风险相对较低，建议监测 HBVr。

7、IL-1抑制剂：迄今为止，在接受阿那白介素治疗的患者中，没有关于 HBVr 的报道发表。我们认为该药致HBVr的风险较低。

8、JAK抑制剂：JAK 抑制剂在 HBsAg 阳性患者中具有中风险。单独HBcAb 阳性者的风险可能较低，应密切监测。

预防策略：

建议所有患者使用免疫抑制剂之前进行 HBV 血清学筛查，如果可能，还应确定 HBV-DNA 滴度。对于血清阴性的患者，建议接种乙肝疫苗。在易感患者中，必须考虑抗病毒预防。通过查阅相关文献作者比较了 HBV 再激活时的抗病毒预防和治疗，得出的结论是，总体风险比 (RR) 有利于预防性使用抗病毒药物而不是不使用抗病毒药物。对于 HBsAg 阳性患者，应在使用免疫抑制剂之前开始预防性抗病毒药物治疗。目前，核苷（酸）类似物 (NAs)，如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦，可用于在免疫抑制情况下预防 HBVr。NAs 类似于天然核苷，通过终止新生的 DNA 链发挥作用；它们通常具有良好的耐受性，因为它们被病毒而不是人类聚合酶利用。与拉米夫定相比，恩替卡韦和替诺福韦可能具有更有效的病毒抑制作用，并且抗病毒耐药的风险更低。根据指南推荐，在免疫抑制停止后，抗病毒预防应持续至少 6 个月，那些接受 B 细胞消耗药物的人则至少 12 个月。对于 HBsAg 阴性、HBsAb 和/或 HBcAb 阳性患者，可能不需要抗病毒预防，但建议定期监测肝功能和 HBV-DNA 以早期识别再激活。

HBV无法根除和再激活目前是一个令人烦恼和持久的问题。由于全世界绝大多数患者都感染了这种病毒或之前曾接触过这种病毒，因此这个问题给公共卫生带来了很大的负担。在目前的临床实践中，不存在可以预测 HBVr 风险的可靠生物标志物；也没有经过验证的测试来评估特定药物是否可以诱导 HBVr。因此，随着治疗风湿性疾病的新生物制剂或小分子药物的出现，检测 HBVr 的风险特征变得越来越重要。此外，由于临床试验往往只包括没有明显合并症的患者，因此存在批准新疗法而不评估其与 HBVr 相关风险的固有风险。事实上，只有在现实世界中广泛使用后才能发现与 HBVr 的关联。因此，在未来的药物治疗中评估 HBVr 的风险至关重要。

此外，激素和免疫抑制剂或生物制剂有时会联合用于治疗风湿病患者，这使得评估每种药物的 HBVr 确切风险变得具有挑战性。目前，风湿病患者的 HBVr 风险主要根据临床经验进行分层。在开始任何全身性治疗之前，应筛查所有患者，通过测量 HBV 血清学标志物来确定其风险。所有风湿病学家都应熟悉 HBVr 的发病机制和风险评估程序，以管理可预防的并发症并为患者提供最安全的治疗。我们也需要对更多病例和体外或动物模型进行进一步研究，以帮助澄清在 HBV 感染个体中使用抗风湿疗法仍存在的许多不确定性和问题，并指导临床医生更好的管理这些患者。

程春明、王轶、邓绍平为共同通讯作者，周乔、张琦、王楷闻为共同一作。（本文撰稿：周乔，四川省人民医院风湿免疫科副主任医师）

https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106181

制版人：十一

参考文献

1 Moraleda, G. et al. Lack of effect of antiviral therapy in nondividing hepatocyte cultures on the closed circular DNA of woodchuck hepatitis virus.J Virol71, 9392-9399, doi:10.1128/JVI.71.12.9392-9399.1997 (1997).

2 Wong, D. K. et al. Reduction of hepatitis B surface antigen and covalently closed circular DNA by nucleos(t)ide analogues of different potency.Clin Gastroenterol Hepatol11, 1004-1010 e1001, doi:10.1016/j.cgh.2013.01.026 (2013).

3 Brost, S., Schnitzler, P., Stremmel, W. & Eisenbach, C. Entecavir as treatment for reactivation of hepatitis B in immunosuppressed patients.World J Gastroenterol16, 5447-5451, doi:10.3748/wjg.v16.i43.5447 (2010).

4 Di Bisceglie, A. M. et al. Recent US Food and Drug Administration warnings on hepatitis B reactivation with immune-suppressing and anticancer drugs: just the tip of the iceberg?Hepatology61, 703-711, doi:10.1002/hep.27609 (2015).

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