《食品科学》：华南农业大学廖振林教授等：肠道菌群促炎与动脉粥样硬化关系研究进展

动脉粥样硬化是造成现代社会死亡率和发病率增加的主要原因。然而动脉粥样硬化是由多种因素共同作用造成的，其发病机制十分复杂。因此，深入研究引起动脉粥样硬化的发病机制和因素，寻找潜在的治疗方法，成为当前医学发展迫切需要解决的问题。

华南农业大学食品学院的杜李宇、李倩滢、廖振林*等人结合近年来国内外文献报道，就肠道菌群与动脉粥样硬化之间的关系研究进展进行综述，并将阐述肠道菌群治疗动脉粥样硬化的潜在方法。

1、炎症导致动脉粥样硬化的发病机制

动脉粥样硬化患者与健康对照组相比，肠道微生物组的组成和种间关系存在严重失衡，说明肠道菌群对动脉粥样硬化的产生和发展具有显著的影响。Casp1-/-小鼠的粪菌移植到雌性Ldlr-/-小鼠体内，发现Ldlr-/-（Casp1-/-）小鼠血浆中白细胞数量、促炎性血浆细胞因子增加和动脉粥样硬化斑块中中性粒细胞积聚，但具有抗炎作用的短链脂肪酸（SCFAs）和SCFAs在盲肠的累积浓度减少，说明引入促炎性肠道菌群可增强全身炎症反应，加速动脉粥样硬化发生。具体作用机理总结见图1。

2、肠道微生物群中细菌代谢产物引起的免疫反应

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短链脂肪酸

肠道微生物群将不可消化的多糖（如纤维）分解为SCFAs，每天可提供334.88～837.20 kJ的能量，约占正常成人每日能量摄入的4%～10%。自发肥胖（lepob/ob、ob/ob）小鼠盲肠微生物群的亚基因组分析结果表明，ob/ob小鼠特异性肠道微生物群富含能够利用和发酵膳食纤维的细菌。通过改变肠道微生物群获取能量的方式已经在人体实验得到了验证，研究表明粪便能量和摄入能量的比值与拟杆菌门的数量呈正相关，与粪便中的硬壁门的数量呈负相关。

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胆汁酸

胆汁酸（BAs）在影响肠道菌群、胆固醇排出体内等方面发挥重要作用。人体肝脏中胆固醇的主要代谢产物为BAs，而胆固醇形成BAs主要通过两个途径：一是胆固醇在胆固醇7α-羟化酶（Cyp7A1）的催化下产生胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA）；另一个替代途径主要是胆固醇通过固醇-27-羟化酶（Cyp27A1）催化，主要产物为CDCA。CA在肠道菌群作用下转化为脱氧胆酸（DOC），CDCA在肠道菌群的作用下转化成石胆酸（LCA）。

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氧化三甲胺

慢性肾病患者患心血管疾病的风险非常高，研究发现是因为尿毒素对动脉粥样硬化的影响起着相当大的作用，而氧化三甲胺（TMAO）是一种肠道源性尿毒素。磷脂酰胆碱、胆碱和甜菜碱中均含有三甲胺结构，经肠道菌群代谢后产生三甲胺（TMA），并被人体吸收，之后TMA经肝脏黄素单加氧酶（FMO3）氧化成TMAO，TMAO可进入血液中。Wang Zeneng等在一项针对共1 876 名男性和女性的研究中，控制了既定的危险因素和药物使用之后，结果显示血浆TMAO、胆碱和甜菜碱水平的增加与心血管疾病的存在有剂量依赖关系。

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马尿酸盐

马尿酸盐通过微生物和哺乳动物的新陈代谢产生。食物中低分子质量的芳香化合物和多酚被肠道细菌代谢，产生苯甲酸，然后在肝线粒体中苯甲酸与甘氨酸结合形成马尿酸盐，随后循环到尿液中。因此，马尿酸盐被认为是肠道微生物具有活性的标志物。有研究发现血浆中马尿酸盐的含量与血压呈负相关。马尿酸盐可以通过增加线粒体中活性氧的生成，调节NF-κB基因表达，使得内皮功能发生障碍。慢性肾病中尿毒毒素积累会导致内皮功能障碍，而马尿盐酸是尿毒毒素，已经证明慢性肾病导致内皮功能障碍是马尿酸盐介导的，马尿酸盐会使线粒体分裂增加有丝分裂原含量从而导致内皮功能障碍，进而引起细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）介导白细胞向血管内皮细胞的迁移和黏附，促进炎症反应，加速动脉粥样硬化。

3、细菌结构成分的固有免疫反应

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脂多糖

LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，是炎症与高脂饮食诱导型代谢综合征的触发因素。LPS通过TLRs在介导体内炎症反应中发挥着重要作用。免疫细胞表面的TLR是识别LPS的主要受体，TLRs中最具有代表性的是TLR4，TLR4可修饰巨噬细胞的分化和激活，是连接机体免疫系统与慢性炎症之间反应的桥梁。根据TLR4信号通路转导过程是否有MyD88参与，将该信号通路分为MyD88依赖性和非MyD88依赖性，MyD88依赖性信号通路活化丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路，启动中性粒细胞浸润，促进TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子聚集。

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鞭毛和TLR5

TLR5是先天免疫系统的一个组成部分，在肠黏膜上皮细胞中高度表达并通过识别细菌鞭毛蛋白参与调节免疫反应，其有助于抵御感染，但也使机体表现出嗜食症和代谢综合征的特征，包括高脂血症、高血压、胰岛素抵抗。Vijay-Kumar等研究发现TLR5基因敲除小鼠和野生型无菌小鼠的肠道微生物群有不同的特征，他们将T5KO小鼠的肠道菌群转移到野生型无菌小鼠中，使受体具有许多代谢综合征的特征，由此证明了肠道微生物群会导致代谢性疾病，其特征是内脏脂肪沉积增加、血脂异常、高血压和胰岛素抵抗。

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TLR2

Mullick等的研究表明，在TLRs家族中含有对动脉粥样硬化敏感的低密度脂蛋白受体，在低密度脂蛋白缺陷（Ldlr-/-）小鼠中，TLR2的完全缺乏导致动脉粥样硬化发生可能性减少。他们还发现TLR2在动脉粥样硬化易发部位的内皮细胞中表达增加，如在发生低密度脂蛋白血症时的主动脉弓内弯中，而这种表达与早期动脉粥样硬化有关。

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肽聚糖和核苷酸结合寡聚化结构域样受体1、2

NLRs家族两个主要成员是NOD1和NOD2，它们是一类新型胞浆内模式识别受体，在宿主固有免疫和自噬过程中起着关键的作用，对维持肠道微生态和黏膜屏障作用至关重要。NLRs与其配体结合后可以激活下游的受体相互作用蛋白（RIP）2继而通过NF-κB途径或MAPK途径诱导细胞因子和趋化因子等表达，引起炎症反应。研究发现NOD/RIP2信号通路参与大鼠颈动脉损伤后的再狭窄过程及血管平滑肌细胞的增殖及表型变化，表明NOD/RIP2信号通路的激活可能参与动脉粥样硬化的形成。

4、肠道微生物代谢物通过肾上腺素引起的心血管疾病

苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）是一种新的促进心血管疾病的肠道菌群依赖性代谢产物，代谢物能通过肾上腺素受体传递信号。Nemet等采用非靶向代谢组学方法，发现血浆代谢物PAGln与心血管疾病有关。通过多种激动剂的释放和反应观察到PAGln水平与人类偶发血栓事件的发生之间呈正相关，表明PAGln对血小板功能和与血管基质的相互作用有潜在影响。人体在摄入食品中的蛋白质苯丙氨酸后，大多数摄取的苯丙氨酸（PAGln的前体）被小肠吸收，不被吸收的苯丙氨酸到达大肠，由肠道微生物代谢成苯丙酮酸的形式。之后苯丙酮酸形成聚丙烯酸（PAA），PAA被门静脉系统吸收，很容易在人类肝脏代谢产生PAGln，而在小鼠肝脏代谢产生苯乙酰甘氨酸（PAGly）。

5、以肠道菌群为靶点治疗动脉粥样硬化

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益生菌治疗动脉粥样硬化

益生菌在预防、治疗疾病方面有着很好的发展前景，在治疗疾病方面有着副作用小、无其他并发症等优点。双歧杆菌作为肠道中的益生菌，有不少研究指出其对动脉粥样硬化有一定的抑制作用。Liao Zhenlin等探究了茶多酚（TPs）影响肠道双歧杆菌从而影响动脉粥样硬化的机制，通过观察脂质参数的变化发现，高剂量TP组和中剂量TP组的血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平均显著低于高脂肪饮食组；通过光学显微镜观察组织切片实验发现，TPs组比高脂肪饮食组斑块面积小；最终结果表明，TPs可以促进双歧杆菌的增殖，这是高脂肪饮食导致动脉粥样硬化斑块减少的原因之一。

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古菌预防心血管疾病

肠道微生物群TMA代谢可以通过影响TMAO的产生水平来调节动脉粥样硬化的风险。TMA和胆碱都是形成TMAO的重要前体物质。饮食中的卵磷脂、磷脂酰胆碱通过肠道转化为胆碱之后转化为TMA，红肉（以及一些能量饮料和膳食补充剂）中发现的左旋肉碱也可以被转化为TMA，故可以通过降低肠道中TMA的产生量来防止动脉硬化的产生。产甲烷菌（MA）是一类能利用氢气、二氧化碳、醋酸、甲酸、甲醇和甲胺等并在专性厌氧环境下产生甲烷气体的古菌域微生物，是肠道微生态系统中重要的耗氢菌。

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肠道菌群定向重塑治疗动脉粥样硬化

定向重塑是探索肠道微生物群治疗潜力的另一种方法。由于微生物群对肠道内化学环境变化具有敏感性，各种化合物包括天然产物补充剂等都有可能引起肠道微生物群的重塑。低密度脂蛋白受体敲除（LDLr-/-）小鼠在杂粮饮食的条件下表现为健康状态，但是在饲喂西方饮食（WD）时表现为高脂血症和动脉粥样硬化，且两者的肠道微生物组状态不同。所以可以通过有选择地改造西方饮食引起肠道微生物群落在体内转换成低脂饮食状态，来防止动脉粥样硬化的发展。

结 语

外界环境因素通过影响肠道菌群平衡导致人体心血管疾病发生，近年来很多研究都证明肠道菌群影响动脉硬化的形成，是心血管疾病防治的新靶点。本文对肠道微生物群细菌代谢产物、细菌结构成分和机体炎症关系反应两个主要方面进行综述。细菌代谢产物中SCFAs可减轻机体炎症反应；TMAO、马尿盐酸可以诱导身体中的炎症反应，细菌代谢成分中的LPS、TLRs、NLRs能激活人体中先天性炎症反应，从而导致动脉粥样硬化的形成。因此，研究者可以从这两个大方面进行深入探究，寻找预防动脉粥样硬化的新靶点。

通信作者

【廖振林 教授】

华南农业大学

廖振林，男，湖南邵阳人，博士，教授，硕士生导师，中国微生物学会终身会员，国家特殊医学食品外审专家。1996年在云南大学微生物学研究所获硕士学位，2004年在军事医学科学院微生物与流行病研究所获微生物学博士学位，从事肠道菌群、益生元与脂肪代谢关系、微生物系统发育相关的研究工作。主持国家自然科学基金1项，参与4项，主持其他项目2项；参与省部级重大项目5项，参与一般项目5项。在国内外刊物上发表论文30余篇；参与编写编译专著 6部；申请专利20余项。

本文《肠道菌群促炎与动脉粥样硬化关系研究进展》来源于《食品科学》2022年43卷3期325-332页，作者：杜李宇，李倩滢，陈伟哲，王洁，方祥，王玉涛，廖振林。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20201105-054。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网。

为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社在宁波和西宁成功召开前两届“动物源食品科学与人类健康国际研讨会”的基础上，将与郑州轻工业大学、河南农业大学、河南工业大学、河南科技学院、许昌学院于2022年5月7-8日在河南郑州共同举办“2022年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。欢迎相关专家、学者、企业家参加此次国际研讨会。