I型细胞因子相互协作促进机体炎症响应

撰文 | 十一月

《工作细胞》中的单核细胞

单核细胞（Monocytes）是骨髓中衍生出的髓系细胞，在组织稳态的维持以及炎症响应过程中发挥着重要作用。单核细胞包括两种类群：经典单核细胞以及非经典单核细胞，经典单核细胞浸润在炎症组织中，而非经典单核细胞则是血液中的巡逻兵。这两种亚群的主要区别是Ly6表达量的高低【1-2】。在稳定状态下，高表达Ly6的经典单核细胞可以分化为组织驻留的的巨噬细胞；而在组织炎症过程中，高表达Ly6的经典单核细胞则会迅速从体循环以及骨髓中被招募到炎症部位，并分化为单核细胞来源的效应细胞，这一过程被称为单核细胞到吞噬细胞转变过程（Monocyte-to-phagocyte transition，MTPT）。但是MTPT这一过程是如何进行的、细胞因子在其中发挥什么样的作用尚不清楚。

近期，瑞士苏黎世大学Burkhard Becher研究组在Nature Immunology上发表文章IFNγ and GM-CSF control complementary differentiation programs in the monocyte-tophagocyte transition during neuroinflammation，发现I型细胞因子干扰素IFNγ以及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF互补控制神经炎症过程中MTPT的分化程序。

为了对这一过程进行研究，作者们采用了实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，并对皮肤引流淋巴结以及中枢神经系统进行分离，使用酶联免疫吸附实验以及高参数流式细胞仪对组织裂解物中IFNγ和GM-CSF的表达进行测量（图1）。作者们发现在皮肤引流淋巴结以及中枢神经系统中这两种效应因子具有不同的表达特征曲线，说明的不同来源的组织为环境对单核细胞分化程序有重要影响，单核细胞分化过程具有组织为环境特异性。

图1 对EAE小鼠模型中IFNγ和GM-CSF的表达进行测量

在EAE小鼠模型进展过程中，作者们对小鼠中枢神经系统的细胞亚群进行检测，通过Ly6C、MHCII、CD11c和MerTK的表达来对不同细胞类型进行区分。作者们发现Ly6C高表达的细胞可以分化为MerTK表达的吞噬细胞。为了单核细胞分化过程进行理解，随后作者们进行了单细胞RNA测序，通过RNA速度来追踪细胞的命运，并重建细胞的发育方向。作者们发现只有Ly6C高表达的经典单核细胞的才能够发生MTPT的细胞命运转化过程。这些数据说明，在慢性神经炎症进展过程中，MTPT过程发生在中枢神经系统，Ly6C高表达的经典单核细胞通过终末分化形成的炎性巨噬细胞积累在炎症部位。通过基因敲除实验，作者们证明了IFNγ是驱动MTPT过程发生的关键因素，而GM-CSF会支持单核细胞的最终分化炎症中枢神经系统炎症组织吞噬细胞所需要转录程序（图2），两种I型细胞因子相互协作，共同促进机体抗击炎症。

图2 IFN驱动MTPT过程发生而GM-CSF支持单核细胞的最终分化

总的来说，该工作通过遗传命运定位、基因靶向和高维单细胞多组学分析发现，在Ly6C高表达的单核细胞中，IFNγ对逐渐获得成熟的炎症吞噬细胞表型至关重要，而GM-CSF则会负责激活吞噬细胞发挥功能的白介素的产生、吞噬和氧化破裂。这些结果表明，促炎细胞因子引导炎症中枢神经系统中MTPT过程的发生，为免疫系统的工作机制提供了新的参考。

https://doi.org/10.1038/s41590-021-01117-7

制版人：十一

参考文献

1. Hoeffel, G. & Ginhoux, F. Fetal monocytes and the origins of tissue-resident macrophages.Cell. Immunol.330, 5–15 (2018).

2. Ginhoux, F. & Guilliams, M. Tissue-resident macrophage ontogeny and homeostasis.Immunity44, 439–449 (2016)

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