前列腺癌是一种具有高度遗传性的癌症，据估计约40%～50%的前列腺癌与遗传因素相关。目前已证实多个DNA损伤修复基因的胚系突变与前列腺癌遗传易感相关。以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是迄今为止认识最充分的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因，如ATM、PALB2、CHEK2以及错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）也被认为与前列腺癌风险升高相关。其他与遗传性前列腺癌可能相关的基因还包括HOXB13 等基因。 上述易感基因胚系突变不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床病理表型，如发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等。同时上述易感基因胚系突变也是药物靶点，因此家族遗传性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。
DNA损伤修复基因胚系突变前列腺癌
尽管在局限期前列腺癌中，DNA损伤修复基因胚系突变频率较低（4.6%），但在转移性前列腺癌中，高达11.8%（82/692）的患者携带DNA损伤修复基因胚系突变，包括BRCA2（突变率5.3%）、ATM（突变率1.6%）、CHEK2（突变率1.9%）、BRCA1（突变率0.9%）、RAD51D（突变率0.4%）和 PALB2（突变率0.4%）。上述基因的致病性胚系突变不仅与男性前列腺癌风险升高密切相关，还与肿瘤的快速进展和不良预后相关。
其他基因胚系突变前列腺癌
有研究发现携带错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）胚系突变健康男性前列腺癌风险较非携带者升高2~5倍。但前列腺癌中错配修复基因胚系突变频率较低。国内的研究数据显示，316例前列腺癌中MSH6、MSH2基因致病胚系突变率均为0.63%（1/316），未发现携带MLH1、PMS2基因胚系致病突变的患者。
既往对高加索人群的研究中发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变（主要为 G84E），但基于中国前列腺癌遗传学联合会的研究数据显示，在对671例中国患者行检测后发现，仅有3例携带HOXB13突变，且突变热点为G135E，与高加索人群不一致。该突变仅对直系家属的肿瘤风险评估具备价值。
风险评估及基因检测
专家组意见：推荐符合以下任一条件的前列腺癌遗传高危人群考虑DNA损伤修复基因胚系突变检测，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因：
1）已知家族成员携带上述基因致病突变。
2）有明确肿瘤家族史，同系家属中具有多例包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁；以及有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡。
3）有可疑或不详家属史，经充分遗传咨询评估后推荐。
4）肿瘤组织检测发现上述基因致病突变未进行胚系验证。
5）导管内癌及导管腺癌。
6）高风险及以上、局部进展及转移性前列腺癌。
此外，推荐有明确肿瘤家族史的前列腺癌患者考虑HOXB13基因胚系突变检测；推荐使用二代测序方法同时对多个前列腺癌易感基因进行胚系突变检测。
治疗策略
前列腺癌的治疗方式主要包括手术治疗（根治性前列腺癌切除术）、放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等。遗传性前列腺癌在手术、放疗及内分泌治疗方面与散发性前列腺癌差异不大，而遗传性前列腺癌由于存在DNA损伤修复基因的胚系突变，其基因组高度不稳定，对铂类化疗药物、PARP抑制剂及免疫治疗敏感，因此本共识将重点讨论针对遗传性前列腺癌的特殊治疗策略。
1.铂类药物化疗
专家组意见：铂类药物对于遗传性前列腺癌的疗效目前尚不充分，需要进一步研究。
2. 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）靶向治疗
专家组意见：建议mCRPC患者进行同源重组修复基因胚系突变检测，其中突变阳性患者优先选择PARP抑制剂治疗。
3. 免疫治疗
专家组意见：建议mCRPC患者进行dMMR或MSI-H检测，如确诊为MSI-H或dMMR型，可考虑帕博丽珠单抗治疗，并进一步进行遗传咨询及考虑MMR基因胚系突变检测。
家系管理
专家组意见：建议携带BRCA1/2突变的健康男性从40岁开始PSA筛查和肛门直肠指检查，对于>55岁且PSA升高的携带者行mpMRI明确诊断。
参考文献：
[1].中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）（7）——家族遗传性前列腺癌[J].中国肿瘤临床,2022,49(02):59-63.
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