胃来献锋 | 梁斐教授：从统计学视角如何正确看待和比较同一领域的不同免疫治疗研究结果

2021年8月，基于CheckMate-649研究1结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃®）成为中国第一个且目前唯一获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。免疫治疗已成为胃癌领域的研究热点，并改变了晚期胃癌的治疗格局，不同的胃癌免疫治疗药物相关研究开展得如火如荼。鉴于此，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

第二期【胃来献锋】有幸邀请到复旦大学附属中山医院梁斐教授，请他从统计学视角来谈谈如何正确看待和比较同一领域的不同免疫治疗研究结果。

问题一：免疫肿瘤药物用于晚期胃癌一线治疗的研究数据陆续公布，请您从统计学角度谈谈，应该如何正确科学地看待针对同一瘤种类似设计的多个药物不同的研究结果？

梁斐 教授

目前，临床可选择的药物越来越多，但很多药物没有头对头的直接对照，这就需要间接的比较来确定如何选择治疗药物。当然，首先说明一点，任何的间接比较指标或方法都有局限性，均不能代替头对头研究。尽管有一定局限性，在某些情况下仍然需要间接比较来对比不同的研究结果。我们认为最合适的指标是风险比（HR），它是由COX模型衍生出来，是试验组（E）相比对照组（C）风险率的比值2,3。HR能全面地反映两条生存曲线整体的差异，是美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）用于评价药物临床获益大小极关键的指标。ASCO最近几年开发了一个量表，用于评价某个药物临床获益的大小，并为该药物干预方案的疗效和安全性打分4。ASCO量表在疗效上最关注或者可以说唯一关注的指标就是HR，该量表首选HR来计算临床获益的大小4。

此外，很多临床专家做间接比较的时候会用到一种方法——网络meta分析（Network meta-analysis）。网络meta分析提取的指标就是HR，可见，HR是间接比较中常用和可信的指标。HR<1，代表试验组优于对照组，死亡或进展风险降低；HR>1，代表试验组劣于对照组，死亡或进展的风险增加，HR越小说明试验组相对对照组的效果越好（图1）3。

图1：HR解释示意图

那么，为什么HR能够被ASCO和ESMO等权威机构选择用于评价临床获益的大小，这是因为它有以下几个特征。第一，HR受数据结构和数据成熟度的影响比较小。研究者在计算样本量时是针对HR而非中位值来计算的，因此，如果研究结果能够进行分析，说明是达到了预计的事件数，此时HR结果是稳定的。并且，HR受到个别患者状态影响比较小；第二，HR的结果更加稳定和全面，HR会使用截止到数据分析时已经产生的所有数据，分析更加全面和稳定；第三，HR相对来讲适合于不同研究之间的间接比较，因为HR均衡了两组之间的差异，是一个相对的指标，受到基线的影响比较小3。

问题二：在临床实践中，中位生存时间（mOS）也常常被用来对比不同研究之间药物的获益情况。那您怎么理解mOS和HR的关系？

梁斐 教授

临床医生更熟悉或更容易跟患者解释的指标是mOS，它的定义是一半的患者可以生存的时间。但是，mOS存在非常大的局限性。因为mOS仅反映了两条生存曲线50%点的差距，即对照组50%这个点和试验组50%这个点之间的差距。并且，当这条生存曲线的形态不是特别平滑或不太规律时，中位值的代表性就存在问题，它有可能会低估或者高估临床的获益。特别是免疫治疗有其独特的特征，某些情况下生存曲线会分离较晚但存在较长的平台期，而较长的平台期预示着有部分患者是有长期生存获益的，这也是免疫治疗极大的优势之一。中位值常常不能反映免疫治疗长期获益的优势，但HR可以把两条曲线全程的差异都纳入到分析当中，任何数据在其中均可起作用3。

为什么HR难以或较少被临床医生所接受，可能是因为HR的结果比较难以解释。HR是比较抽象的，它反映了两条曲线速率的比值，可理解为两条生存曲线斜率的比值，即下降幅度快慢的比值3。通常来讲，只有在没有HR报道的情况下，我们才会基于mOS或mPFS评估两组同类型研究的相对差异，但是只要有HR的结果，应该首选HR来进行跨研究的比较4。

举个例子，比如说比较两个学生的数学成绩谁更好，但是两个人用的是不同的数学试卷，一个人用的是比较难的，平均分是60分，他考了90分。另外一个人用的试卷比较简单，平均分是85分，他考了92分。我们如何来评判两个人谁考的更好呢？显然，如果根据绝对值的高低来判定的话，那么你可以认为考92分的学生成绩更好，但实际上他只比平均分多考了7分，而另一个学生比平均分多考了30分。

图2：HR类比举例示意图

同样的，在临床中，对于同一疾病的不同临床研究，例如CheckMate-649和ORIENT-16均评估了免疫治疗联合化疗一线治疗晚期胃癌的疗效和安全性1,5-7。它纳入的患者基线特征有可能有轻重之分，不同研究的ECOG评分、疾病分期、PD-L1表达水平等都可能有差异。中位值受到这些因素影响是非常明显的，但HR是在两组之间平衡掉这些因素之后得到的结果，这样的结果受到基线的影响较小，因此更能体现出这个药物相对疗效的价值，用它来进行跨研究比较会更加客观和更加合理。

专家总结

生存期的中位值和HR都可以用来报道免疫治疗患者生存的结局，但中位值使用时局限比较多，HR避免了这样的局限性。因此，HR可能更适合用于不同研究之间的疗效比较，且HR越小，说明试验组药物比对照组的效果越好。

CheckMate-649研究中国亚组数据显示，欧狄沃®联合化疗较单独化疗mOS延长半年，HR=0.54，死亡风险降低46%，彻底改变了中国晚期胃癌一线治疗的格局，为更多的胃癌患者带来了长期生存的希望。

参考文献：

1. Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler, et al.Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2021 Jun 4:S0140-6736(21)00797-2.

2. 安胜利,姜立.正确理解临床试验中的风险比[J]. 循证医学. 2010. 10 (3):186-187.

3. Helen Barraclough, Lorinda Simms, PStat, et al. Biostatistics Primer What a Clinician Ought to Know: Hazard Ratios [J]. J Thorac Oncol. 2011;6: 978–982.

4. Lowell E. Schnipper, Nancy E. Davidson, Dana S. Wollins, et al. Updating the American Society of Clinical Oncology Value Framework: Revisions and Reflections in Response to Comments Received [J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2925-34.

5. Kohei Shitara, Eric Van Cutsem , Yung-Jue Bang , et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1571-1580.

6. First-Line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo)versus chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis.2021 AACR.

7. LBA53 - Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.2021 ESMO.

梁斐 教授

• 复旦大学附属中山医院生物统计室统计师

• 上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员

• 以第一作者（含共一）或通讯作者在JCO，Annals of Oncology，JNCI，European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著12篇，累计影响因子超过100

• 以第一作者在NEJM，Lancet，Lancet Oncology，JCO发表Letter 8篇

• JNCI，Clinical Cancer Research，Theranostics审稿人

• 作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO，Annals of Surgery等杂志

• 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

编辑：fml

排版：Quinta

执行：Wenting