1960 年，mRNA 首次被成功提取。如今，mRNA 新冠疫苗已进入大众视野。
目前，mRNA 疫苗、核酸药物等大都采用脂质纳米颗粒（LNP）来实现对 mRNA 等核酸分子药物的递送。以获得 FDA 批准的药物为例，不论是 Moderna、Pfizer-BioNTech 开发的 mRNA 新冠疫苗，还是 Alnylam 开发的 siRNA 药物 Onpattro，其采用的都是脂质纳米颗粒药物递送系统。
“一般来说，mRNA 无法进入细胞，若想要让其进入细胞必须得借助递送体系，比如脂质纳米颗粒。”Hopewell Therapeutics 公司创始人兼 CEO、塔夫茨大学生物医学工程系教授许巧兵告诉生辉。
图｜Hopewell Therapeutics 创始人、塔夫茨大学生物医学工程系教授许巧兵（来源：受访者提供）
从吉林大学化学系本科毕业后，许巧兵继续攻读化学系的硕士研究生；2002 年，他远赴哈佛大学化学系攻读博士，研究方向为纳米技术；2007 年，许巧兵进入 MIT 从事博士后研究工作，师从美国科学院、工程院和医学院院士 Robert Langer 教授，研究课题为蛋白质和 mRNA 递送。
彼时，许巧兵所在课题组的任务是开发一些新型递送体系来解决蛋白递送问题。对于许巧兵而言，他在药物递送领域的研究也始于这一时期的训练。
“基于博士后期间的研究经验，我发现脂质纳米颗粒有着非常广阔的应用前景，尤其是可降解的、生物功能性比较好的脂质纳米颗粒。” 许巧兵表示，2010 年，他加入塔夫茨大学生物医学工程系，建立研究课题组，专注于新型脂质纳米颗粒的开发与应用。
“近十年来我们一直专注于这个领域，进行了大量的研究工作，发表了很多研究论文。一方面，我们以‘可降解’为目标开发新型脂质纳米颗粒；另一方面不断拓展脂质纳米颗粒的应用范围，从早期蛋白的递送，到 mRNA 的递送、小核酸的递送，以及近几年基因编辑器的递送等。” 他总结道。
截至目前，许巧兵课题组已在专业学术期刊发表论文 140 余篇，并有 10 余项专利获批或在申请；同时他还入选美国医学与生物工程院会士，美国皮尤慈善信托基金皮尤学者等。
开发新型肺靶向 LNP，正在开展大动物试验
脂质纳米颗粒是一种由合成脂质和其他分子（胆固醇、磷脂等）组装而成的微小脂质囊泡。据介绍，采用脂质纳米颗粒，尤其是阳离子脂质纳米颗粒进行药物递送的相关研究已有 30 余年的历史。虽然先前有不少采用阳离子脂质纳米颗粒来进行核酸递送的研究，但最终都没有成药，主要问题在于阳离子脂质纳米颗粒的毒性较大。
这些挑战激发了许巧兵开发新型递送体系的想法，“在 MIT 做博士后研究时，我们的课题就是用脂质纳米颗粒递送蛋白。如何减少毒性、增加可降解性，是我们设计与合成新型脂质纳米颗粒的初衷。” 他说道。
图｜论文截图（来源：PNAS）
以许巧兵课题组最新的研究成果为例。他领导的团队开发出一种靶向肺的脂质纳米颗粒，通过把编码正常 Tsc2 基因的 mRNA 递送到肺部特定细胞中，实现了针对由 Tsc2 基因突变引起的淋巴管肺肌瘤（LAM）的治疗。
据了解，淋巴管肺肌瘤是一种肺罕见病，其致病机制是 Tsc2 基因突变导致肺部平滑肌过度生长进而形成囊肿。
具体来说，许巧兵课题组在这项研究中发现，通过把这种含二硫键的合成脂质化合物分子中间连接基团的 “酯键” 变为 “酰胺键”，能够改变其器官靶向：从肝靶向变为肺靶向。
试验结果显示，通过该新型脂质纳米颗粒递送 mRNA 到细胞中能够显著缩小试验小鼠肺部的囊肿。
图｜包载 mRNA 脂质纳米颗粒的抗肿瘤作用（来源：PNAS）
目前，他们的这项研究于 2 月 22 日以 “Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis”（合成脂质纳米颗粒的肺选择性 mRNA 递送治疗淋巴管肺肌瘤）为题发表在 PNAS。
关于这项研究，许巧兵表示，“通过这种脂质纳米颗粒递送的 mRNA 药物可能会成为治疗淋巴管肺肌瘤的有效手段，接下来，我们正推进这种新型递送工具在大动物（包括兔子或猴子）模型中的试验，为临床转化做准备。
开发神经递质类脂化合物，可穿过血脑屏障
DNA 控制 mRNA 的合成，进而控制蛋白质的合成，所以，很多疾病都可以通过控制调节蛋白质的合成来进行治疗。但这涉及到一个难题，“如何将药物或基因编辑器递送到特定的细胞、特定的器官中。” 许巧兵指出，“提高脂质纳米颗粒的靶向性，是药物递送，尤其是基因治疗领域的核心问题。” 他补充道。
基于前期的大量研究，许巧兵开始设计与合成具有靶向性的脂质纳米颗粒。“通常我们的设计思路采取的是 Random Library Screening 和 Rational Design 两种方式混合的方法。” 许巧兵表示。
Random Library Screening（随机库筛查）。首先通过对脂质纳米颗粒组合库进行筛查，从中筛选出一些脂质纳米颗粒能够进入到某一特定的器官，如表皮、肺等；然后分析这些脂质纳米颗粒能进入到某一器官的运作机制；最后，基于这些机制返回去根据理论进行设计（Rational Design）新型脂质纳米颗粒，能够进入到特定的器官或细胞。
Rational Design（理论设计）。根据已有的理论基础设计出脂质纳米颗粒，能够进入到某一个器官。“比如我们曾经设计了一种神经递质衍生类脂质纳米颗粒能够穿过血脑屏障，这就是 Rational Design 的一个案例。” 许巧兵解释道。
一直以来，由于血脑屏障的存在，大部分的药物都无法进入大脑。许巧兵课题组开发出一种新型神经递质类脂化合物，可以通过外周注射的方式将药物快速高效地递送至大脑。彼时，这项研究在业内引起了广泛关注。
“这是我们引以为豪的一个研究发现。” 谈及这项研究，许巧兵说道。据介绍，他通过前期的实验积累了很多可降解脂质纳米颗粒合成等方面的经验，而这个递送体系则是基于 Rational Design 的方式合成的：通过将神经递质进行脂质化，形成一种脂质纳米颗粒，能够通过血脑屏障上的细胞受体，进入中枢神经并最终进入细胞。
他们的这项研究在 2020 年 7 月以 “Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection”（神经递质衍生类脂质通过静脉注射增强脑输送）为题发表于 Science Advances。
图｜论文截图（来源：Science Advances）
“在那篇论文中我们展示了很多物质，比如小分子药物、核酸、蛋白等都可以通过这种脂质纳米颗粒递送到大脑神经细胞，而最近我们还发现 mRNA 也可以通过这种脂质纳米颗粒递送到大脑神经细胞。” 许巧兵指出。
据了解，通过物理的方法，比如通过超声也能够暂时 “打开” 血脑屏障，但这可能会对大脑造成损伤，另外，这种物理方式对于小分子药物是可行的，对于生物大分子药物（小核酸或 mRNA）却行不通，因为大分子不仅要穿过血脑屏障，还要穿过细胞膜屏障进入细胞内才能发挥疗效。而许巧兵课题组采用神经递质作为脂质纳米颗粒，通过外周注射不仅能够穿过血脑屏障，同时也可以进入细胞内部。
已落地公司推进转化工作
“这个市场是非常巨大的。” 谈及药物递送体系的市场规模，许巧兵总结道。
据介绍，以采用脂质纳米颗粒递送的 mRNA 新冠疫苗为例：2021 年全球范围，莫德纳新冠疫苗销售额达 185 亿美元；辉瑞 - BioNTech 新冠疫苗销售额达 367 亿美元。
图｜辉瑞 - BioNTech 开发的新冠疫苗（来源：ORIGO）
“当然，脂质纳米颗粒在疫苗中其实只是一个递送体系，起到将药物（比如 mRNA）递送到特定器官或细胞的作用。” 许巧兵表示。从本质上来讲，脂质纳米颗粒是一种载体，它里面包载什么药物，决定了它能进行什么应用，包括制作疫苗，治疗癌症、罕见病，以及进行基因治疗等等。“从这个意义上来讲，脂质纳米颗粒递送领域的市场前景非常广阔。” 他补充说。
“我认为疫苗是一个非常典型的脂质纳米颗粒的应用案例。未来，我相信将会有越来越多的药物或疫苗采用脂质纳米颗粒进行递送。” 许巧兵指出。
出于对递送市场前景的看好，2018 年，许巧兵在波士顿成立了一家名为 Hopewell Therapeutics 生物技术公司，推进研究成果的转化落地。该公司专注于使用器官和细胞特异性的可生物降解 LNP 开发 mRNA 疗法，适应症涵盖了免疫肿瘤学和再生医学等。
值得一提的是，上文提到的肺靶向新型 LNP 也将会在 Hopewell Therapeutics 实现转化落地。
图｜Hopewell Therapeutics（来源：官网）
据介绍，该公司在美国波士顿近郊已拥有 7500 平方英尺的实验室，具备合成制剂、核酸设计、管线推进、中试等能力。现阶段已经完成了种子轮融资，投资方包括五源资本、Massachusetts Avenue Capital 以及 Bopu Capital。
“与其他从事以脂质纳米颗粒为载体的药物研发公司不同，我们拥有自主研发的 LNP 多项专利。” 许巧兵向生辉介绍公司的专利布局。“我们的脂质体在核酸递送方面已显示了效率高，低毒性，以及器官靶向性递送等方面的特点，公司在 mRNA 药物研发上有诸多布局，目前全力专注将科研成果转化成对人类健康有用的产品。”
参考资料：
Min Qiu et al. Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis. PNAS(2022).
Ji Liu et al. Fast and Efficient CRISPR/Cas9 Genome Editing In Vivo Enabled by Bioreducible Lipid and Messenger RNA Nanoparticles. Advanced Materials, 2019.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb4429
https://www.hopewell-tx.com/
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