肠道菌群丁酸产耗失衡与类风湿关节炎自身免疫异常及发病有关

点评丨王军 研究员 中科院微生物所

类风湿关节炎（RA）是以慢性破坏性关节炎为主要特征的自身免疫疾病，可产生多种自体免疫相关抗体，包括抗瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated peptide antibodies，ACPAs）等。ACPA的出现提示软骨和骨器官的严重破坏和关节变形。类风湿关节炎与机体免疫系统异常和炎症反应通路失衡相关。

肠道是影响代谢和免疫平衡重要的环境因素，肠道菌群及其代谢产物的稳定性对于类风湿关节炎（RA）等免疫系统疾病的发生、发展、预防和治疗尤为重要。在多项重磅研究中，肠道菌群已显示可调节机体免疫平衡。之前的研究发现肠道菌群优势菌种的变换出现在RA新发病人中，进一步提示肠道菌群和RA的发生发展相关。

近日，Science Advances在线发表了北大-清华生命科学联合中心、北京大学人民医院栗占国课题组有关肠道菌群调控类风湿关节炎的研究论文：Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis，通过宏基因组和代谢组学分析发现RA患者产丁酸菌和耗丁酸菌失衡，与患者体内产生抗CCP抗体和关节畸形相关。

人民医院风湿免疫团队与北京基因组研究所合作，通过对肠道菌群的分析并结合体内体外实验揭示了丁酸及相关肠道菌在RA发病中的机制。

研究者通过类风湿关节炎患者分层，利用“quasi-paired”方法对肠道菌群的分析，首次发现当体内产丁酸菌显著减少而耗丁酸菌明显增多时，会导致肠内丁酸含量减少，从而促进RA抗体的形成和加速骨质破坏。课题组还进一步探索了丁酸调节RA患者免疫反应的分子机制：丁酸可促进Treg细胞分化并抑制Th17和滤泡辅助T细胞（Tfh），同时也可抑制破骨细胞的活性，下调组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和促炎细胞因子的表达。

研究者还在RA动物实验模型中发现补充含有丁酸盐饮食可改善小鼠肠道黏膜及派氏结的T细胞平衡，通过上调Treg细胞并下调Tfh细胞进而促进肠道和关节局部免疫稳态的恢复，有效抑制了实验性关节的发生发展。

文章涉及类风湿关节炎的基础、临床与转化研究。研究结果揭示了丁酸菌代谢通路在 RA 发病中发挥关键作用，为临床实践中使用丁酸治疗 RA提供了科学依据。

北京大学人民医院风湿免疫科何菁教授、李静博士后和北京基因组研究所的楚亚男、南方科技大学孟庆仁为该论文的共同第一作者。北京大学人民医院、北大-清华生命科学联合中心栗占国教授和北京基因组研究所的康禹副研究员和于军研究员为共同通讯作者。风湿免疫科临床和科研团队多人参与，共同完成了该项课题。

专家点评

王军 研究员（中科院微生物所）

肠道微生物组代谢食物纤维产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸，在人体代谢和免疫稳态维持中发挥一系列重要作用。西方人群高发的自身免疫性疾病--炎症性肠炎（IBD）中，以及肥胖和二型糖尿病等代谢性疾病中广泛报道丁酸产生菌的减少；同时肠道产生丁酸还影响肿瘤免疫治疗，其中报道的机理包括作为HDAC的抑制剂而影响特定免疫细胞的作用。这项研究中，研究者在中国人群中发现了肠道丁酸产生菌和消耗菌在另一个重要的自身免疫性疾病--类风湿性关节炎（RA）中的此消彼长，更重要的是补充丁酸的干预实验体现了良好的治疗效果，是肠道菌群--代谢产物--免疫和疾病轴研究的出色工作，并且将关联分析推广到因果验证，并体现出了短链脂肪酸在重要疾病中的治疗潜力。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abm1511

制版人：十一

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