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青霉素类抗菌药会有肝毒性吗？
近年来，许多前瞻性以及回顾性研究显示，抗感染药物是导致药物性肝损伤的最主要药物[1]。这与相关药物的药理作用、患者的基因型表现以及肝功能情况密切相关，当然，这也离不开抗感染药物在临床的广泛使用。
谈及药物性肝毒性，大家对大环内酯类、四环素类抗菌药物，抗结核药物及抗真菌药物都不会陌生，但却往往会忽略了β-内酰胺类抗菌药物（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类）所致的肝损伤。
在开启今日阅读前，先给几代青霉素的肝损伤排个序：
接下来，界小药为大家汇总了β-内酰胺类抗菌药物中的青霉素类抗菌药物所致肝损伤的特点，来揭晓答案。
青霉素类抗菌药物所致药物性肝损伤发生率并不高，大多为特异质型，表现为一过性、无症状性、可逆性肝酶升高，但少数情况下也可引起迟发性，胆汁淤积型肝炎。
第一代青霉素
代表药物：青霉素G[2]
▌肝毒性
第一代青霉素可引起三种不同形式的肝损伤：
1、长期、高剂量肠外青霉素，可导致血清转氨酶水平短暂、无症状升高，在停止治疗或换用另一种抗生素后可迅速消退，通常无黄疸，碱性磷酸酶正常或轻微升高。
2、严重超敏反应，如Stevens-Johnson综合征或过敏反应，可能伴有肝损伤和黄疸，尚不清楚这是青霉素所致肝毒性，还是高热、休克和全身免疫反应的并发症。
3、特异质型，迟发性胆汁淤积性肝炎，但非常罕见。表现为恶心、腹部不适、黄疸和瘙痒的症状，通常在开始治疗后1-4周、完成一个疗程后几天或几周出现。血清酶结果通常显示胆汁淤积，但如果在发病后不久进行检测，则可能是混合型或肝细胞型。
▌可能性评分
C（临床上明显肝损伤的可能罕见原因）。
▌结果与管理
大剂量青霉素治疗可引起血清转氨酶水平无症状升高，通常在停用青霉素后迅速消退，这些患者可以耐受另一种形式的青霉素且不会复发。
在少数胆汁淤积性肝炎病例中，尽管在某些情况下恢复缓慢（2-6个月），但预后良好。有报道青霉素相关肝损伤的致死性病例，但通常与超敏或严重的过敏反应有关（如Stevens-Johnson综合征）。
青霉素引起的特异质肝损伤患者不应再暴露于其他青霉素类药物，仅在仔细监测后给予头孢菌素类药物。
第三代青霉素（氨基青霉素）
代表药物：阿莫西林[3]、阿莫西林克拉维酸钾[4]
▌肝毒性
报道的阿莫西林引起的特异质肝损伤较为罕见，特点为潜伏期短，从几天到长达两周。停用抗生素后可能会发生肝损伤。
血清酶表现为：氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）显著升高，碱性磷酸酶升高最小，停药后迅速恢复。
也有报道伴有明显碱性磷酸酶升高的胆汁淤积型肝损伤，其中一些与长期胆汁淤积有关。肝损伤的发作可能伴有过敏体征或症状，如嗜酸性粒细胞增多、皮疹和关节痛，在某些情况下还伴有中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征。
需要注意的是：阿莫西林克拉维酸钾复方制剂发生的典型胆汁淤积性肝炎，比单用阿莫西林引起的肝损伤更常见。
这也是目前是美国、欧洲和澳大利亚特异质急性肝损伤的最常见原因，这种损伤通常被认为归因于克拉维酸钾而不是阿莫西林。
阿莫西林克拉维酸钾发生肝损伤有延后性，容易被忽略。通常在开始治疗后几天至长达8周（平均约3周），发病通常伴有疲劳、低烧、恶心和腹痛，然后是瘙痒和黄疸。血清酶主要表现为胆汁淤积型，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶显著升高。
在某些情况下，转氨酶水平显著升高，出现混合型或肝细胞型，尤其是在损伤较早的年轻患者中。在儿童中，阿莫西林克拉维酸钾肝毒性通常是无黄疸的，表现为恶心、呕吐和腹痛，而不是黄疸和瘙痒。血清酶升高更可能是肝细胞损伤型，但病程通常为良性。
▌可能性评分
阿莫西林B（临床上明显肝损伤的极可能但罕见的原因）。
阿莫西林克拉维酸钾A（临床明显肝损伤的明确原因）。
▌结果与管理
阿莫西林引起胆汁淤积病例中恢复缓慢（2-6个月），但可恢复。
诱导的肝损伤报告的急性肝功能衰竭较为罕见，而胆管缺失综合征则有几例。皮质类固醇常被用于治疗青霉素相关免疫过敏性肝炎的过敏表现；虽可以迅速改善发烧和皮疹，但尚未显示其在改善伴随肝病方面的功效。
而由阿莫西林克拉维酸钾引起的肝损伤通常与黄疸有关，并且可能严重且持续时间长（黄疸持续4-24周），但很少导致持续伤害或死亡。
阿莫西林克拉维酸钾所致肝损伤引起的死亡已有报道，但主要发生在患有其他合并症（包括肝硬化）或多次用药的患者中。消胆胺可能有助于缓解症状，但可能不会加速恢复。
因再次用药可引起复发，以及与其他青霉素和头孢菌素对肝损伤的交叉敏感性，因此在接受氨基青霉素治疗所引起的肝损伤患者应避免其他氨基青霉素，慎用头孢菌素。
第四代青霉素
代表药物：哌拉西林[5]、哌拉西林他唑巴坦[6]
▌肝毒性
静脉注射哌拉西林的患者中，有多达12%的患者可能会出现短暂和轻度至中度的血清转氨酶升高，但这些数据的临床意义不大。
在接受哌拉西林治疗的人中报告了罕见的特异质肝损伤病例，通常在开始治疗的1-6周内出现胆汁淤积。但一旦停用哌拉西林，通常表现自限性。
比起单独使用哌拉西林，患者使用哌拉西林他唑巴坦出现肝损伤的情况更常见。接受哌拉西林他唑巴坦治疗的患者有6%~15%出现谷丙转氨酶升高，3%~5%的患者胆红素升高，但在停药后会迅速缓解。
与单药相比，哌拉西林他唑巴坦引起胆汁淤积型肝炎的风险并不会明显增加，在开始使用抗生素后1-3周出现，通常在停用抗生素后数天或数周出现。
肝损伤通常具有自限性，但严重的胆汁淤积性肝炎病例可导致黄疸时间延长或在临床缓解后持续6-12个月的轻微碱性磷酸酶升高。
此外，哌拉西林他唑巴坦已导致12多例伴有嗜酸性粒细胞增多和超敏反应综合征的药疹病例，通常在2-3周的长期治疗后出现，最初为皮疹和发热，随后为肝或肾功能不全或两者兼而有之。
肝损伤通常为混合型或胆汁淤积型，但也有肝细胞损伤的报道。在许多情况下，肝损伤较为轻微，并被全身症状和皮疹所掩盖。
▌可能性评分
哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦B（临床明显肝损伤的已知罕见原因）。
▌结果与管理
在少数使用哌拉西林联合或不联合他唑巴坦后，发生迟发性胆汁淤积性肝炎病例中，患者在停药后几周内康复。DRESS综合征的病例往往持续时间更长，通常使用皮质类固醇治疗发烧和皮疹的表现。
皮质类固醇是否也能改善肝脏和肾脏受累尚不清楚，但一般持续至少6-8周。再次应用通常会出现更严重的损伤复发。
哌拉西林所致肝炎患者应避免再次接触，慎用其他青霉素类和头孢菌素类药物。他唑巴坦在肝损伤中的作用尚不确定，但有可能引起超敏反应综合征。
总结：
青霉素类抗菌药物引起肝酶升高一般是一过性、轻症、自限性，发生胆汁淤积较为罕见，但也有病例报道。有些肝功能损伤与药物超敏反应与过敏反应相关。同时，临床医生和药师们应关注阿莫西林克拉维酸钾所引起的肝损伤。
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参考资料：
[1]Björnsson ES. Drug-induced liver injury due to antibiotics. Scand J Gastroenterol. 2017 Jun-Jul;52(6-7):617-623.
[2]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Penicillin G and V. [Updated 2020 Oct 20].
[3]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Amoxicillin. [Updated 2020 Oct 20].
[4]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Amoxicillin-Clavulanate. [Updated 2020 Oct 20].
[5]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Piperacillin. [Updated 2020 Oct 20].
[6]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Piperacillin-Tazobactam. [Updated 2020 Oct 20].
本文首发：医学界临床药学频道 本文作者：哆啦A梦 责任编辑：小当当
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