心脏纤维化是肌成纤维细胞过度形成的致命结果，肌成纤维细胞是心脏损伤后积累的瘢痕形成细胞。据报道，心脏内皮细胞 (EC) 通过 EndoMT 对大部分肌成纤维细胞做出贡献。最近的谱系追踪研究表明，肌成纤维细胞来自驻留成纤维细胞的扩增，而不是来自 EC 的转分化。然而，ECs 是否可以可逆地转分化为肌成纤维细胞，或者 EndoMT 基因在心脏纤维化过程中是否只是在 ECs 中短暂激活仍然未知。
近期中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌，上海交通大学孙锟以及香港中文大学吕爱兰共同通讯在Circulation（IF=30）在线发表题为“Seamless Genetic Recording of Transiently Activated Mesenchymal Gene Expression in Endothelial Cells During Cardiac Fibrosis”的研究论文，该研究通过使用基于 Cre-loxP 和 Dre-rox 的双重重组技术，生成了一个用于跟踪心脏 EC 中 EndoMT 的遗传谱系追踪系统。该研究用它来检查心脏纤维化过程中 ECs 中是否存在瞬时激活的间充质基因表达。检查了肌成纤维细胞中广泛使用的标记基因 αSMA 和诱导上皮间质转化 (EMT) 的转录因子 Zeb1 的激活。
该研究发现遗传系统能够在体内持续追踪靶基因的转录活性。遗传命运图谱结果显示，在胚胎瓣膜形成过程中，一部分心脏 ECs 瞬时表达 αSMA 和 Zeb1，并通过 EndoMT 转分化为间充质细胞。尽管如此，它们对肌成纤维细胞没有贡献。心脏损伤后也不会瞬时表达 αSMA 或 Zeb1。相反，在心脏纤维化过程中，αSMA 的表达在常驻成纤维细胞中被激活。
总之，该研究发现发育中的心脏通过 EndoMT 激活心脏 ECs 中的间充质基因表达；但是 EC 不会转分化为肌成纤维细胞，也不会在成人心脏的稳态和纤维化过程中瞬时表达一些已知的间充质基因。通过激活间充质基因表达转化为肌成纤维细胞的驻留成纤维细胞是心脏纤维化的主要贡献者。
另外，2021年2月26日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）周斌团队在Science 在线发表题为“Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair”的研究论文，该研究首次开发了能够长时程示踪体内细胞增殖的新技术，利用该技术研究人员发现了成体肝细胞的来源，为肝脏再生及疾病临床治疗研究提供了新思路。
EndoMT是细胞身份转化的过程，在此过程中内皮细胞（ECs）失去其连接蛋白并获得更高的流动性，下调EC标志物的表达并表达更高水平的间充质标志物，例如αSMA，FSP-1和纤连蛋白。据报道，EndoMT 发生在早期胚胎心脏发育期间，当时心内膜 EC 转化为间充质细胞，间充质细胞迁移并驻留在心脏垫中形成瓣膜。在心脏瓣膜、室间隔和心室壁中，一些间充质细胞，包括成纤维细胞、周细胞和平滑肌细胞，是心内膜 ECs 的后代。据报道，在纤维化等病理状态下，EndoMT 也发挥了必不可少的作用。
了解基因如何被激活驱动 EndoMT 可以为针对心脏纤维化的治疗开发提供新的见解。然而，几十年来，EndoMT 是否发生在组织纤维化过程中一直存在争议。几项研究报告称，ECs 在心脏损伤后转化为间充质细胞，主要包括成纤维细胞，并通过 EndoMT 显著促进病理性纤维化。然而，其他遗传追踪研究表明常驻成纤维细胞是肌成纤维细胞产生的主要细胞来源，可介导组织纤维化；而内皮细胞在组织稳态和纤维化过程中采用血管细胞命运而不转化为间充质细胞。
与 EndoMT 类似，关于 EMT 对组织纤维化甚至肿瘤转移的贡献一直存在激烈争论。越来越多的证据表明 EMT 不是一个简单的二元状态决策，而是上皮和间充质表型之间连续和动态的状态转换过程。上皮细胞或 EC 可能会过渡到一个中间阶段，在该阶段它们显示出间充质细胞的一些特征，同时保持其原始细胞身份，称为部分 EMT 或部分 EndoMT。例如，肾小管上皮细胞激活了间充质标记物的表达，如αSMA、Snail 或 Zeb1，但在单侧输尿管阻塞 (UUO) 诱导的纤维化过程中保持肾小管特征。在心脏纤维化过程中，ECs 是否可逆地转分化为肌成纤维细胞，或者间充质基因（如αSMA）的激活是否在 ECs 中是短暂的，仍未解决。到目前为止，缺乏直接的遗传工具来评估 EndoMT 期间涉及组织纤维化期间 EC 中间充质基因的可逆或瞬时激活的中间状态。
文章模式图（图源自Circulation ）
基于 Cre-loxP 重组的传统谱系追踪策略被广泛用于追踪组织发育、稳态和发病机制过程中的细胞命运转换。如果连续施用他莫昔芬以诱导 CreER 以确保随着时间的推移高效率，则会对小鼠产生毒性。基于双重重组系统，研究人员生成了一个新的基因记录平台，称为 EndoMTracer，它利用 CreER 诱导的组成型活性 Dre 来追踪特定于 EC 中的αSMA 激活。一旦ECs在心脏发育或组织纤维化过程中短暂表达αSMA，该系统就可以对其进行无缝标记。
命运图谱研究表明，在发育中的心脏瓣膜的 EndoMT 期间，ECs 短暂表达了αSMA。然而，在心脏纤维化的发生和发展过程中，研究人员没有观察到 αSMA 的表达，即使是短暂的或可逆的。此外，该研究针对另一种常用的间充质标记 Zeb1并发现它在心脏纤维化期间不在 ECs 中表达。这些间充质标志物在常驻成纤维细胞中被激活，这可能是心脏纤维化的主要因素。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055417
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