专访浙大周民丨基于微藻的药物递送系统再登顶刊封面，灵活应用、低制造成本或成商业化优势

近年来，藻类凭借高效的光合作用和更低的资源消耗重新受到生物技术公司和研究人员的关注。

在经历了早期对于 “藻类工业” 探索的种种挫折之后，人们发现，凭借其独特的产品特征，藻类或将具备新的应用潜力，有待更多技术研究和商业探索。

日前，浙江大学医学院附属第二医院 / 转化医学研究院周民团队与哈佛医学院布莱根妇女医院陶伟团队合作，基于微藻制备口服制剂用于治疗肠道疾病，相关论文发表于 Science Advances 期刊并荣登当期封面。

（来源：Science Advances）

论文中，研究团队使用螺旋藻装载姜黄素（SP@Curcumin），从而治疗结肠癌和结肠炎这两种肠道疾病。该药物递送策略可以保证有效成分在结构完整的情况下穿过胃部，然后被肠绒毛捕获并实现药物缓释，并且不会引起不良反应。

周民表示，使用微藻作为递送载体，主要是为了解决大部分药物难以被高效输送到疾病部位的问题。通过新型生物材料实现更安全、高效的靶向性药物递送策略，将显著提高药物治疗效果。

（来源：Science Advances）

载药效率高达 80% 以上，更高效、可控的药物递送工具

现代医学中，生物材料的开发是其中一个重要研究领域。根据特性，生物材料可分为金属、聚合物、陶瓷和天然材料四大类。

近年来，出于无毒或低毒性、生物相容性和可生物降解等方面的考虑，天然产物正在成为热门的研究对象，越来越多的天然材料被用于从伤口敷料到组织工程和微纳医学的各个领域。

其中，藻类作为一种新型的天然活性物质而备受关注。总的来说，藻类物种可以根据其大小和形态分为大型藻类和微藻类。大型藻类或海藻由多个细胞组成，无需显微镜即可看到。相比之下，微藻是一类微小的光合生物，因此，其在微纳医学和生物应用方面具有更为广阔的前景。

图丨微藻细胞示意图（来源：Biotechnol. Adv.）

螺旋藻是一类天然微藻，本身具有极高的营养价值和良好的生物安全性，可被制作成口服的人体营养补充剂。

基于其特有的结构特征来看，由于螺旋藻表面带有负电荷，可以通过静电吸附的方式装载带正电荷的小分子药物。另外其细胞膜上的水通道和连接孔也允许小分子通过并进入，因此能够表现出较高的药物负载效率，适合作为药物递送载体。

不仅如此，螺旋藻中的天然叶绿素具有荧光特性，无需任何额外的荧光标记即可实现体内的无创追踪。多功能的优势促使了螺旋藻进入疾病的治疗和诊断应用领域。

图丨螺旋藻结构示意图（来源：Small-Journal）

具体到胃肠道疾病治疗来说，考虑到更高的安全性、便利性和患者依从性，通常将口服药物递送作为优选和最常用的疗法。然而，口服药物递送技术仍存诸多挑战，例如在药物经过胃时，胃酸将降解药物从而导致其在目标部位的生物利用度降低。

基于微藻本身的优良特性与早期的研究成果，在本次研究中，研究团队使用钝顶螺旋藻（Spirulina platensis）作为消炎和抗氧化药物姜黄素（Curcumin）的载体，构建了治疗结肠癌和结肠炎这两种肠道疾病的药物递送系统 SP@Curcumin。

实验数据表明，当姜黄素初始浓度高于 200 μg/ml 时，该系统的载药效率超过 80%。 当姜黄素浓度为 400 μg/ml 时，载药效率达到最大值。

并且，将该载药系统置于室温下去离子水中储存 2 周之内，没有观察到形态的显著变化，证明了 SP@Curcumin 的结构具备一定程度上的稳定性。这将有利于 SP@Curcumin 制剂的应用和后续商业化。

图丨 SP@Curcumin 载药系统（来源：Science Advances）

借助于 SP 能够发出红色荧光的特性，研究团队验证并评估了 SP@Curcumin 在小鼠体内的生物分布。结果表明，SP 的螺旋结构不仅可以使其更容易被肠绒毛困住，还可以粘附在肠壁上，从而延长药物在肠内的滞留时间。

另一方面，保护药物免受胃酸破坏同样至关重要。综合体液环境模拟实验和药代动力学研究表明，SP 载体可以对负载的姜黄素发挥保护作用，确保药物在肠道内持续释放，从而改善负载药物的药代动力学特征。并且，SP 载体可以在体内实现完全降解以确保其生物安全性。

（来源：Science Advances）

在传统的结肠癌放疗治疗模型中，SP@Curcumin 通过联合化疗和放疗来抑制肿瘤进展，表现出协同治疗效果。同时，SP@Curcumin 还能够作为放射保护剂，通过消除健康组织中高剂量 X 射线辐射导致的活性氧（ROS），从而减少 DNA 损伤，在放疗过程中保护正常肠道组织。

除了在癌症治疗中的应用，研究团队还展示了 SP@Curcumin 在肠道中的抗炎能力，它降低了促炎细胞因子的水平并减轻了结肠炎小鼠的炎症相关症状。

总的来说，多功能给药系统 SP@Curcumin，能够有效绕开人体的生理屏障，提高药物特性（如口服生物利用度、生物降解和生物相容性），或将为肠道疾病治疗提供新的方向。

成本降低近九成，易于培养的制剂原料

看似普通的一颗口服药丸背后，其制备材料和工艺往往并不简单。为了提高口服给药的疗效，研究人员设计出多种药物载体用于口服给药系统，例如：脂质体、聚合物偶联物、聚合物纳米颗粒、硅或碳材料以及金属和磁性纳米颗粒等等。

通常，候选药物载体需要经过复杂的设计、合成和构建过程来实现其复杂功能，经过重重优化才可用于药物递送和治疗诊断应用。

尽管如此，这些载体依然面对诸多问题，比如复杂的合成过程带来的技术挑战、高成本和低效率问题。此外，这些人工合成的物质在临床应用时还要面临低生物降解性、不良稳定性、潜在毒性等严重限制。因此，针对于不同适应症开发各类简便、通用，且生物相容性好的递送载体是研究界的长期课题。

2006 年，周民在山东大学取得物理化学博士学位后，前往德国波鸿大学物理化学家 Wolfgang Schuhmann 团队继续物理化学专业的博士后研究。一年后，又到挪威科技大学物理系进行学习工作。2008 年，周民应邀前往全美排名第一的 MD Anderson 癌症研究中心从事博士后研究，从此正式跨入了医学研究领域。

可想而知，作为一个仅具备化学和物理相关背景的研究者来说，周民在跨入医学研究领域的初期付出良多。

“最开始的时候对于生物实验一窍不通，但是现在，高度学科交叉的团队正在为研究带来更多优势。” 周民表示，具有不同背景的学者在共同的研究中提供不同方向的基础知识，这将有助于快速推进课题进展。

2016 年，周民回国并来到了浙江大学，组建起了浙江大学分子影像与转化纳米医学实验室。其研究内容不仅限于微藻递送药物领域，还在纳米抗肿瘤药物、影像手术导航和抗菌、抗感染药物等前沿项目的研究中接连获得成果。

迄今为止，周民在国际重要学术期刊上共发表高质量 SCI 论文 100 余篇，其中有 12 篇论文选为杂志封面，7 篇 ESI 高被引论文。

（来源：浙江大学）

基于各项早期的研究成果，周民注意到了微藻用于药物制备和疗法的潜力：“在药物递送方面，微藻载体不仅具有高装载率，高输送能力的优势，并且微藻本身具有活性，同时能够起到调节疾病部位微环境的作用。”

近十年来，微藻在生物分析、组织工程、药物递送、肿瘤治疗和促进伤口愈合方面均有所进展。微藻丰富的天然特性带来了更多灵活的应用模式。

图丨微藻的特性和相关功能概述（来源：VIEW）

2020 年，周民团队让微藻 “穿上” 磁性涂层外衣，从而研制出一款微纳机器人。该微纳米机器人能够通过外部磁场来控制机械的定向移动，从而靶向运动至肿瘤组织，成功改善肿瘤乏氧微环境并有效实现磁共振、荧光、光声三模态医学影像导航下的肿瘤诊断与治疗。

“磁控制药物在临床转化中，解决了传统的光控制手段对于组织穿透性不足的缺点。” 周民介绍，“结合定向磁场，基于微藻的纳米机器人能够实现可视化的、靶向定位药物递送，其天然的荧光特性也便于影像监控。除此之外，基于微藻的递送系统还可以衍生出各类功能，例如结合交变磁场产生局部热量杀灭癌细胞等等。”

从商业化角度来说，易于培养也是微藻的一大优势。作为自然界中增长最快的植物有机体之一，藻类的适宜生长环境控制相对简单，仅需要提供光照、水、一些无机养分等等。这为其后续广泛应用提供了基础。

目前，周民已在实验室中完成小规模的微藻口服药物生产（生产量为 10L 左右），并开始积极准备微藻药物载体相关试验在大动物模型上的毒理研究。据其介绍，对比于相同药效的其它药物，微藻口服制剂的总体成本约为同类药物的十分之一。

作为一种具有有趣特性的可再生资源，微藻或将为创新性的诊断和治疗选择开辟道路。近年来，以周民团队微藻为载体用于药物输送的系列进展，在微藻领域引起巨大的轰动。越来越多的科研团队和相关企业有意在此领域开展相关研发工作。

不过，根据公开消息，在已知的 20 万种藻类中，只有 2000 种被记录在案，且仅有 15 种用于商业种植。显而易见的是，人类触及到的仅仅是皮毛。

尽管仍处于研究的早期阶段，但作为新时代生物医学材料的重要候选者，基于微藻的药物和相关疗法仍有进一步探索和改进的空间。

参考资料：

• https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi9265

• https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/VIW.20200189

• https://doi.org/10.1002/smll.202000819.

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