本月9日-12日，第14届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）在美国波士顿召开。
来自世界各地的阿尔茨海默病（AD）专家们济济一堂，分享最新的诊断和治疗研究成果，探讨未来的发展方向。我们精选了一部分重要研究成果，咱们一起来看看~
靶向Tau的抗体：结果不容乐观
罗氏旗下基因泰克的Balazs Toth等报告了2期临床试验Lauriet研究的顶线结果（ROUNDTABLE 4）。
Lauriet研究的目的是评估抗tau蛋白单克隆抗体semorinemab治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。从已发布的数据来看，semorinemab是一种人源化的抗tau IgG4单克隆抗体，靶向tau蛋白的N端区域（氨基酸残基6-23）。
参与Lauriet研究的272名患者的年龄在50-85岁之间，MMSE评分在16-21之间（包括），全局CDR评分为1或2，所有患者1:1随机接受每月一次静脉注射安慰剂或semorinemab（4500毫克），治疗时间为48周。主要研究终点是ADAS-Cog11和ADCS-ADL的变化。最终有241人被纳入本次研究。
从研究结果来看，在49周时，与安慰剂组相比，semorinemab治疗组的ADAS-Cog11下降了42.2%（P=0.0008）。不过，ADCS-ADL、次要临床终点或探索性tau PET结果都是阴性。
再来看看渤健发布的TANGO研究的顶线数据（LBR05）。
TANGO研究是靶向Tau蛋白N端的gosuranemab的2期临床研究。一共有650名AD源性MCI（303）或轻度AD（347）患者参与了本研究，436人接受gosuranemab的治疗，214人接受安慰剂治疗。
遗憾的是，这个研究表明，与安慰剂组相比，gosuranemab对AD源性MCI或轻度AD参与者无效。目前gosuranemab治疗AD的研发已经被终止。
还有一个靶向Tau蛋白的小分子药物的早期数据值得关注（LBR06）。
这个药物的名字叫OLX-07010，它是Oligomerix开发的Tau蛋白自组装小分子抑制剂。
从公布的临床前研究数据来看，模式小鼠口服OLX-07010后，大脑中的不溶性tau显著减少，带有异常磷酸化tau的tau聚集物也减少了，小鼠的运动能力也得到了改善。
作为一个口服小分子药物，如果它能取得成功，将是对抗体药物的一个重要补充。
靶向Aβ的抗体：药得持续用？
靶向Aβ的药物研究也没有亮眼的数据。
卫材的Shobha Dhadda等报告了靶向可溶性Aβ聚集物（低聚物、原纤维）的人源化IgG1单抗lecanemab的2期开放标签扩展期（OLE）数据（ROUNDTABLE 5）。
从研究结果来看，患者对lecanemab耐受良好，lecanemab能快速清除患者大脑中的淀粉样蛋白，而且这也与CDR-SB、ADAS-cog和ADCOMS降低相关联。基于平均两年的空档期（9-59个月）的临床数据，研究人员认为，即使淀粉样蛋白被广泛清除，早期AD患者也需要lecanemab的维持治疗。
此外，OLE的临床数据还表明，全局CDR评分为0.5或1的患者更有可能从lecanemab的治疗中获益。
值得注意的是，首个获得FDA批准的抗Aβ抗体药物aducanumab的EMBARK研究结果也发布了（LBR02）。
从研究结果来看，那些接受aducanumab治疗后的患者，在停止aducanumab治疗的时间里，淀粉样斑块减少也会得以维持，这表明aducanumab对淀粉样斑块水平的影响是长期的；不过这种影响是否会随着aducanumab治疗的长期中断而持续，还需要在现实世界中进行相关研究。
此外，在治疗间隙期，虽然疾病有所进展，但在EMERGE和ENGAGE结束时，高剂量aducanumab和安慰剂之间的临床终点数字差异维持不变。
γ频率神经调节疗法新数据发布
备受期待的Cognito Therapeutics也带来了γ频率神经调节的1/2期临床数据（LB11）。
这个研究有74名参与者，他们的MMSE在14-26之间（包括），所有患者以2:1的比例随机分配到治疗组和假刺激组。治疗组的方案是每天一次一小时的40赫兹无创视听刺激。最终53人（72%）完成了试验。
从疗效上来看，治疗组的ADCS-ADL评分变化明显优于对照组，研究人员给出的数据是，患者功能衰退减缓了78%（P<0.0003）。同样，从MMSE分数的变化上来看，治疗组与对照组相比，认知能力下降减少了83%（P<0.013）。不过，MADCOMs、ADAS-Cog14和CDR-sb的结果在两组间没有统计学差异。
此外，定量MRI分析显示，治疗组的全脑体积损失为0.6%，而对照组的这一数值为1.5%，也就是说6个月内脑萎缩明显减少63%（P<0.01）。两组的不良反应率相当，没有严重不良事件，没有ARIA。
虽然与第15届国际老年痴呆和帕金森氏病国际会议（AD/PD™2021）上公布的数据有一定的差异，但差异并不大。期待Cognito Therapeutics发布更新的数据。
检测早期AD的生物标志物在不断进步
与治疗AD的药物相比，今年早期AD的生物标志物进步更大。
哥德堡大学和Adx Neuroscience的研究人员报告了血浆pTau231的研究进展（LB01）。
从研究结果来看，如果以Aβ-PET的结果作为参照，血浆pTau231检测早期AD的曲线下面积最高（AUC = 0.835），但与血浆pTau181或GFAP没有显著差异。要是以CSF Aβ42/40（其变化早于Aβ-PET）评估Aβ负担的话，血浆pTau231的表现显著优于其他生物标志物（AUC = 0.814，P < 0.001）。
研究人员认为，血浆pTau231可以用来区分Aβ阳性和阴性的无临床症状人群。因此，血浆pTau231或许能在患者招募上大展拳脚，促进AD药物的研发。
此外，卫材和C2N Diagnostics的研究也表明（LBR08），用C2N PrecivityADTM测量血浆Aβ42/40，可以预测大脑淀粉样蛋白病理情况，AUC值能达到0.81-0.84，而且不受年龄和APOE4状态的影响。
不过，基因泰克团队的研究却给开展AD临床研究的研究人员提了一个醒（LBR11），他们的研究表明：血浆Aβ42/40比率虽然是一个好指标，用来筛查AD还是不行，主要问题是区分度低，而且在这一点上它比CSF Aβ42/40的效果差太远了。或许将血浆Aβ42/40用于临床试验患者的筛选，还有很长的路要走。
最后想介绍的是意大利Diadem团队的神奇AD检测方法（LB03）。
这个检测方法的名字叫AlzoSure®Predict，它也是一种血检手段，是通过抗体检测p53蛋白构象的变化（简称：U-p53AZ）。从资料来看，U-p53AZ这个AD生物标志物是今年发现的。
从大会上发布的数据来看，AlzoSure®Predict预测有主观记忆主诉（SMC）个体发展为AD的AUC为98%，敏感性为100%，特异性为95%，更厉害的是，可以提前6年发现。
此外，Alzosure®Predict将轻度认知障碍（MCI）患者与AD患者区分开来的AUC为97%，灵敏度为94%，特异性为94%。
数据看上去确实很让人吃惊，无论如何，期待进一步的研究成果发布。
谁能想到竟然是p53
总的来说，对于阿尔茨海默病这个“大魔头”而言，今年的阿尔茨海默病临床试验会议没有激动人心的研究数据，尤其是靶向病理蛋白Aβ和Tau的明星药物。或许，真的是时候认真考虑一下其他的路子了。
实际上，阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）在今年阿尔茨海默病临床试验会议期间发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》[2]，已经释放出一个信号：专注于Aβ和Tau的药物研发时代已经过去啦！
据ADDF统计，正在开展的118个阿尔茨海默病治疗临床试验中，77%用的是Aβ和Tau之外的新靶点。
毫无疑问，一个“百花齐放，百家争鸣”的大时代已经来临了。
当然，要实现战胜阿尔茨海默病的目标，人类还有很长很长的路要走。
参考资料：
[1].https://www.ctad2021.com/
[2].https://www.alzdiscovery.org/research-and-grants/clinical-trials-report/2021-report
本文作者丨BioTalker
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