庄诗美团队鉴定调控肝癌转移的“双刃剑”

肝癌生长迅速，易早期转移，死亡率极高。以往的理论认为：癌细胞转移时，必须运动并侵袭周围基质及血管壁。中山大学庄诗美教授团队在2015年揭示约40%的肝癌中存在一类新型血管，它们相连成网，将肝癌组织分割并完全包绕，称之肿瘤包绕型血管（Vessels Encapsulating Tumor Clusters, VETC）；癌细胞分泌的Angiopoietin-2（Angpt2）是促进VETC形成的必要因子；具有VETC（VETC+）的肝癌在血管内皮的包裹中成团释放入血，以一种不依赖于运动侵袭的方式更加高效转移【1】，而非VETC（VETC–）肝癌则以侵袭依赖的方式转移。该研究首次揭示了一种全新的由血管结构介导的肿瘤转移模式，为抗转移治疗提供了精准的干预新靶点，研究成果作为封面论文在Hepatology发表，并获主编的亮点推荐及国际肝癌研究权威的专题评述，指出这是肝癌研究领域的显著进展。该团队后续研究报道索拉非尼治疗可明显延长VETC+肝癌患者的生存时间，但对VETC–肝癌无效，提示血管结构可作为索拉非尼个体化治疗的指征【2】（Hepatology 2019，封面论文）。同时，来自国际多中心的研究也验证了VETC可作为稳定可靠的指征患者转移复发的指标【3】。这些发现提示基于肿瘤血管结构异质性的肝癌转移模式及治疗的研究具有重要的意义。

近日，庄诗美教授团队在国际肝病学权威杂志Journal of Hepatology在线发表题为Dual and opposing roles of the androgen receptor in VETC-dependent and invasion-dependent metastasis of hepatocellular carcinoma 的研究论文，鉴定了雄激素受体（AR）是调控VETC形成的关键分子，并揭示了AR在肝癌不同转移模式中双重且对立的作用。

雄激素受体（AR）属于核激素受体超家族成员，具有促进或抑制转录的功能。虽然已有实验证据提示AR促进肝癌的发生，但文献报道的AR在肝癌转移的作用却存在明显分歧，AR抑制剂治疗肝癌的临床试验也因疗效不佳而终止【4-6】。那么，AR对不同转移模式是否具有不同的调控作用，并因此影响AR抑制剂的疗效呢？为了揭开这些未解之谜，该研究首先从临床标本出发，发现VETC+肝癌的AR表达显著低于VETC–肝癌。结合肝癌组织、细胞和动物模型的研究结果显示：AR可抑制Angpt2的转录；在可诱导VETC形成的肝癌细胞中恢复AR的表达，可通过降低Angpt2的表达和分泌，进而抑制VETC的形成及VETC依赖的肝内转移，但却促进癌细胞发生侵袭依赖的肺转移。进一步研究揭示，恢复AR表达可通过上调Rac1的蛋白水平，增强肝癌细胞片状伪足的形成，最终促进侵袭依赖的转移；Rac1抑制剂可抑制 AR 介导的VETC+肝癌的肺转移，但不影响AR对VETC介导的肝内转移的抑制作用。而且，AR抑制剂可通过降低Rac1的表达，同时抑制VETC–肝癌的肝内和肺转移。这些结果提示，AR是调控肝癌转移的“双刃剑”，能够抑制VETC依赖的转移但却促进侵袭依赖的转移，AR抑制剂更适用于VETC–肝癌患者。该研究揭示了AR的多面性及肝癌转移调控的复杂性，同时强调了基于肿瘤血管结构异质性的个体化治疗的重要性，为抗转移分子靶向药物的研发提供了理论依据。

AR调控肝癌不同转移模式的机制

中山大学附属第三医院的周慧超博士为该论文的第一作者，中山大学生命科学学院庄诗美教授为最后通讯作者，中山大学生命科学学院方坚鸿副教授为共同通讯作者，他同时也是2015年和2019年两篇Hepatology封面论文的第一作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827821003317?via%3Dihub

参考文献

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2. Fang JH, Xu L, Shang LR, Pan CZ, Ding J, Tang YQ, Liu H, Liu CX, Zheng JL, Zhang YJ et al: Vessels That Encapsulate Tumor Clusters (VETC) Pattern Is a Predictor of Sorafenib Benefit in Patients with Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY 2019, 70(3):824-839.

3. Renne SL, Woo HY, Allegra S, Rudini N, Yano H, Donadon M, Vigano L, Akiba J, Lee HS, Rhee H et al: Vessels Encapsulating Tumor Clusters (VETC) Is a Powerful Predictor of Aggressive Hepatocellular Carcinoma. HEPATOLOGY 2020, 71(1):183-195.

4. Zhang H, Li XX, Yang Y, Zhang Y, Wang HY, Zheng X: Significance and mechanism of androgen receptor overexpression and androgen receptor/mechanistic target of rapamycin cross-talk in hepatocellular carcinoma. HEPATOLOGY 2018, 67(6):2271-2286.

5. Ma WL, Hsu CL, Yeh CC, Wu MH, Huang CK, Jeng LB, Hung YC, Lin TY, Yeh S, Chang C: Hepatic androgen receptor suppresses hepatocellular carcinoma metastasis through modulation of cell migration and anoikis. HEPATOLOGY 2012, 56(1):176-185.

6. Dauki AM, Blachly JS, Kautto EA, Ezzat S, Abdel-Rahman MH, Coss CC: Transcriptionally Active Androgen Receptor Splice Variants Promote Hepatocellular Carcinoma Progression. CANCER RES 2020, 80(3):561-575.