成都中医药大学药学院：NLRP3炎症小体在抑郁症中的作用及中药干预研究进展

摘 要：抑郁症是一种以情绪低落和兴趣缺乏为特征的高发病率精神疾病，严重影响患者及其家庭的生活质量。抑郁症发病的免疫炎症假说为近年来研究热点，其中NLRP3炎症小体作为一种固有免疫中的关键蛋白质复合物，与多种疾病密切相关。研究发现NLRP3炎症小体与抑郁症的关联体现在神经炎症、能量代谢、氧化应激、神经内分泌及肠道菌群等方面，中药则可直接或间接干预NLRP3相关通路以减轻神经炎症、抑制氧化应激、促进神经发生等方式治疗抑郁症。通过分析相关文献报道，归纳、总结了NLRP3炎症小体在抑郁症中的作用及中药干预作用的研究进展，旨在为抑郁症的治疗及抗抑郁新药的研发提供一定科学借鉴。

抑郁症又称抑郁障碍，是常见的精神疾病之一，临床主要特征为显著持久的心境低落、兴趣缺失、意志减退，全球约有3.5 亿抑郁症患者，中国终身患病率约为3.3% [1] 。抑郁症发病机制复杂，包括神经递质及其受体紊乱、神经内分泌失调、神经营养与神经发生、免疫反应与神经炎症、肠道菌群改变等众多假说。尚未阐明的发病机制可能是部分患者应用临床常规抗抑郁药治疗效果不佳甚至无效及抑郁症易复发的原因之一 [2] 。中医学中，依据抑郁症的一些行为和症状，将其归属于百合病、郁证、脏燥等病证 [3] ，并发现中药治疗能改善快感缺失等核心症状，且对并发症亦有治疗作用，安全性相对较高，因此受到国内外学者的广泛关注。

20 世纪90 年代，免疫反应和神经炎症与抑郁症的生物学关联受到学者们的关注 [4] 。研究发现，重度抑郁症患者可见巨噬细胞、小胶质细胞显著激活 [5] ，白细胞介素（interleukin ，IL ）-1β 、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF ）-α 等炎症因子表达显著升高 [6] ，血清炎症因子水平与抑郁症状程度、自杀意念呈正相关 [7-8] ，抗炎治疗则能减轻患者相关情绪症状 [9] 。固有免疫作为人体抵抗外界感染和内源性影响的第一道屏障，模式识别受体是固有免疫的重要组成部分，核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin 结构域蛋白3 （nucleotide binding oligomerizationdomain-like receptor family pyrin domain protein 3 ，NLRP3 ）是NLR 中衍生的多域蛋白复合物，是固有免疫的重要组成因子，由22 个人类基因编码，是固有免疫系统中加工和处理炎症因子的主要分子平台 [10] 。NLRP3 炎症小体包括含有特征性的热蛋白结构域作为中心结构的结构蛋白NLRP3 ，以及具有热蛋白结构域、半胱氨酸蛋白水解酶（cysteine aspartate-specific protease ，Caspase ）募集域（Caspase activation and recruitment domain ，CARD ）的接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein ，ASC ）和效应蛋白Caspase-1 [11-12] ，是迄今为止研究最多最广泛的炎症小体，其主要在外周巨噬细胞、单核细胞、常规树突状细胞和中枢小胶质细胞中表达 [13] 。

NLRP3炎症小体被激活发挥致炎作用前，首先需要接受启动信号（信号1），即免疫细胞需要接受引发刺激，如细胞膜上的TNF受体、IL-1受体（IL-1R）、Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）的配体经对应的受体及通路激活核因子κB（nuclearfactor κB，NF-κB），活化的NF-κB进一步上调NLRP3、pro-IL-1β的mRNA转录水平，高水平的NLRP3、pro-IL-1β mRNA是形成有效炎症小体的关键[14-15]。

接受启动信号后，NLRP3 炎症小体会因趋化因子、三磷酸腺苷（ adenosine triphosphate ， ATP ）、 K ＋ 载体、血红素、溶酶体损伤释放的颗粒物 [16] ，各种菌群/ 病原体释放的有毒成分 [17] 、线粒体紊乱及活性氧（reactive oxygen species ，ROS ）等多种因素而被激活（信号2 ），活化状态下的炎症小体诱导炎症因子的成熟与释放并启动下游炎症反应。多项研究已证实NLRP3 炎症小体的激活在抑郁症的发生发展中具有重要作用 [18-20] 。本文主要通过文献回顾，对NLRP3 炎症小体相关通路及关键靶点在抑郁症中的作用，以及中药干预该通路治疗抑郁症的研究现状进行归纳总结。

1与抑郁症关联的NLRP3炎症小体相关通路

1.1 NLRP3/Caspase-1/细胞因子/神经炎症与抑郁症

精神疾病与固有免疫系统激活之间的关系已被广泛讨论，神经炎症与脑功能之间的相互关系也很密切 [21] 。受到心理应激释放的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs ）或损伤相关分子模式（damage-associated molecularpatterns ，DAMPs ）激活后，NLRP3 结构蛋白的寡聚化作用使其与接头蛋白ASC 的热蛋白结构域相结合，然后ASC 的CARD 与pro-Caspase-1 上的CARD 结合，形成完整且有活性的NLRP3 炎性小体 [22] ，促使pro-Caspase-1 自我裂解，产生活性的效应蛋白Caspase-1 ，诱导IL-1β 和IL-18 从未成熟状态转化为活性状态，并分泌到胞外从而诱发神经炎症。

小胶质细胞是脑内主要分泌IL-1β 和IL-18 的细胞类型，小胶质细胞依赖性炎症小体激活在大脑中发挥重要作用，尤其在神经炎症状态下 [23] 。抑郁症发病前环境应激会增加激活的NLRP3 炎症小体的稳态浓度，NLRP3 炎症小体的活性及其严密的调节很大程度上决定了小胶质细胞的形态、神经炎症反应的强度以及暴露于应激源和开始炎症反应之间的时间 [24] ， NLPR3 基因敲除（NLRP3 − / − ） [25] 或 Caspase-1 基因敲除（CASP1 −/ − ） [26] 均能减轻小鼠因慢性应激出现的抑郁样行为，且NLRP3 −/ − 小鼠的小胶质细胞形态偏向监测性M2 样状态 [27] ，可见其在连接应激与神经炎症状态之间的关键作用。

1991年，Smith[28]提出的巨噬细胞抑郁理论中，细胞因子首次被认为是抑郁症的病因根源，后续不断发现炎症细胞因子可介导抑郁样行为，从此细胞因子在抑郁症中的作用获得进一步重视[29]。临床发现抑郁症患者脑脊液[30]和血清[31]中炎症因子水平升高，外周单核巨噬细胞[32]中NLRP3、Caspase-1转录水平均升高。IL-1β或IL-18通过自分泌或旁分泌机制所诱导的其他炎性细胞因子如IL-6和TNF-α，在抑郁症患者的血清中也持续增加[33-34]。抑郁症患者血清IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α水平升高，同时IL-10水平下降[35]；抑郁症症状的缓解与血浆细胞因子水平的正常化有关[36]。有研究认为，细胞因子可被用作内源性生物标志物，以监测抗抑郁药的疗效[37]。综上所述，由危险信号诱发的神经炎症反应是抑郁症发病机制中的重要环节，其中NLRP3炎症小体在神经炎症反应发生中发挥着关键介导作用。

1.2 ATP/P2X配体门控离子通道7嘌呤能受体（P2X ligand-gated ion channel 7 purinergic receptor，P2X7R）/NLRP3通路与抑郁症

P2X 受体家族是ATP 门控阳离子通道，哺乳动物中迄今发现了7 个亚型，其中P2X7 亚型是目前已知与抑郁症关系最为紧密的亚型之一。暴露于应激压力后，神经元或星形胶质细胞释放的高浓度ATP 能激活小胶质细胞中的P2X7R ；P2X7R 激活引起K + 外排，胞质中K + 外排可引起NIMA 相关蛋白激酶7 与NLRP3 蛋白结合导致炎症小体的组装和激活，最终诱导炎症细胞因子分泌 [38] 。ATP 在小胶质细胞NRLP3 激活中的作用可被氯化钾预处理阻断，表明细胞内环境中K ＋ 外流是NLRP3 炎症小体激活的必需条件 [39] 。P2X7R 和NLRP3 在小胶质细胞中大量共表达是ATP 影响NLRP3 炎症小体的结构特征 [40] ：ATP 刺激培养的小胶质细胞，可增强NLRP3 、ASC 蛋白和Caspase-1 的表达，并呈NLRP3 炎症小体相关性IL-1β 、IL-18 分泌增加；但对于培养的星形胶质细胞则未观察到NLRP3 炎症成分（ASC 、Caspase-1 和细胞因子）表达，表明NLRP3 表达与细胞类型的特异性有关 [41] 。

动物实验研究亦证实了ATP 通过P2X7R 介导NLRP3 炎症小体的激活。大鼠急性束缚应激期间，海马体中细胞外ATP 大量增加，诱导NLRP3 炎症小体激活引起细胞因子IL-1β 、TNF-α 释放增加，选择性P2X7R 拮抗剂A804598 则阻断上述表现，并逆转抑郁样行为 [42] 。慢性不可预见性温和应激（chronic unpredictable mild stress ，CUMS ）大鼠模型中，海马细胞外ATP 水平与CUMS 刺激时长呈正相关 [43] 。P2X7R 拮抗剂亮蓝G 和A438079 能预防大鼠的抑郁样行为 [44] ；连续7 周ip 亮蓝G 或氟西汀，可抑制CUMS 模型小鼠皮层、海马和基底核部位小胶质细胞的活化，抑制P2X7R 的表达及调节神经内分泌，逆转抑郁样行为 [45] ； P2X7R 基因敲除（P2X7R −/ − ）小鼠对CUS 诱导的抑郁样行为效应表现出较弱反应 [43] ，且基因敲除小鼠在脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS ）刺激后其抑郁样行为表现较少，与其不能释放 IL-1β 有关 [46] 。综上所述， P2X7R 作为 ATP 门控阳离子通道，能通过调节 ATP/P2X7R/ NLRP3 轴的活性来影响抑郁样症状的发生，是与炎症小体密切相关的潜在抗抑郁作用的重要靶标。

1.3线粒体紊乱/ROS/氧硫蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）/NLRP3/细胞焦亡与抑郁症

抑郁症带来的心理应激会使脑区细胞耗氧量增加，ROS 主要是由线粒体氧化磷酸化产生的不稳定、高活性分子，ROS 同样被认为是NLRP3 炎症小体激活的触发因子之一 [47] 。体外实验证实，线粒体功能紊乱所产生的ROS 介导了由LPS 和ATP 引起的炎症小体激活，线粒体 DNA （ mitochondrial DNA ， mtDNA ）作为连接线粒体功能障碍与 Caspase-1 激活的信使分子 [48] ，被释放到胞质中的氧化 mtDNA 对于 NLRP3 炎症小体的激活亦是必要的 [49] 。

ROS 诱导TXNIP 与NLRP3 结构蛋白结合可活化炎症小体 [50] ，NLRP3 炎症小体激活则可诱发免疫细胞呈现Caspase-1 相关性的细胞焦亡 [51] ：活性Caspase-1 裂解gasdermin 家族蛋白D （gasdermin D ，GSDMD ），gasdermin D 引起小胶质细胞肿胀、溶解，致使促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 释放到脑区并延长免疫应答，加重抑郁症患者的神经炎症状态 [52] 。

临床发现，抑郁症患者外周单核细胞中线粒体的ROS 水平显著升高，并伴随NLRP3 炎症小体的激活 [32] 。研究表明，CUMS 模型大鼠海马中ROS 与 TXNIP 蛋白水平显著升高，同时炎症小体被激活 [53] ； 小鼠ip LPS 诱导的急性抑郁样模型中亦观察到同样结果 [54] ；用LPS ＋MSU 刺激解偶联蛋白2 （uncoupling protein 2 ，UCP2 ，线粒体内膜上能控制ROS 产生的蛋白质）基因敲除小鼠（UCP2 −/ − ）的原代星形胶质细胞和野生型小鼠原代星形胶质细胞，发现UCP2 −/ − 小鼠原代星形胶质细胞的ROS-TXNIP-NLRP3 通路激活处于更高水平 [55] 。综上所述，ROS 在NLRP3 炎症小体激活中发挥重要作用，线粒体功能紊乱及其ROS 的过度产生能特异性地致使NLRP3 炎症小体激活和细胞焦亡，通过观察NLRP3 与线粒体的相互作用将有助于理解应激所致神经炎症反应的机制。

1.4 NLRP3/下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic- pituitary-adrenal，HPA）轴与抑郁症

细胞因子是HPA 轴的强刺激物 [56] ，由于免疫系统的激活与炎症反应，可见抑郁症患者血浆细胞因子处于高水平状态，而NLRP3 炎症小体激活所分泌的细胞因子亦参与到神经内分泌功能调控中。研究表明，CUMS 模型小鼠物血清糖皮质激素的水平随着NLRP3 炎症小体的激活而升高 [57] ；IL-1R 敲除小鼠（IL-1R −/ − ）及双侧肾上腺切除的小鼠在 CUMS 程序刺激下无抑郁样行为表现，且皮质酮水平处于正常状态 [58] 。且发现抗抑郁药的治疗抗性与 HPA 轴功能障碍有关，但其潜在机制有待深入了解 [59] 。

1.5肠道菌群/NLRP3与抑郁症

肠道菌群在影响行为，及其与大脑的相互联系，可能潜在地参与了抑郁症病理生理过程，已成为近年来新兴的抑郁症假说之一。微生物-炎症小体-脑轴被认为是双向交流系统，可将心理应激反应、免疫系统功能和肠道微生物组联系起来。一方面，心理应激将导致NLRP3炎症小体激活，产生的IL-1β和IL-18经血浆对肠壁产生刺激作用，应激介导的肠屏障功能改变导致菌群移位，促进了炎症信号的传递[60]；另一方面，应激诱导的炎症反应可介导肠道菌群变化及其代谢产物的紊乱，加强全身和中枢NLRP3介导的促炎信号传导，进一步影响脑功能和加重抑郁样行为[61]。

动物实验研究表明，中枢神经炎症信号与肠道菌群之间关系密切。多种动物模型中发现炎症信号的激活能影响肠道菌群的改变 [62] ；将NLRP3 −/ − 的肠道菌群移植到野生型小鼠肠道中，可有效抑制 CUMS 诱导的抑郁样行为，并减轻大脑功能障碍 [63] ；CASP1 −/ − 或Caspase-1 抑制剂米诺环素，能通过调节压力与肠道菌群组成之间的关系来改善慢性束缚应激引起的小鼠抑郁样行为 [64] 。综上所述，肠道菌群与炎症小体相关性强，但NLRP3 介导的通路是如何参与到肠道菌群- 中枢功能通路中的潜在因果关系尚需进一步研究。

综上所述，NLRP3 炎症小体及其相关通路与抑郁症联系密切，涉及到神经炎症、氧化应激、神经内分泌、肠道菌群等众多抑郁症发病机制假说。深入研究NLRP3 炎症小体及其相关通路，不仅有助于深化抑郁症发病机制中的应激信号转化、免疫调节与炎症反应表现等科学认识，而且能为抑郁症治疗切入点及创新药物研发找到突破口。NLRP3 炎症小体及其相关通路与抑郁症的关系示意图见图1 。

2中药干预NLRP3炎症小体的抗抑郁作用

基于NLRP3 炎症小体相关通路与抑郁症发生关联的研究现状，本文主要综述了多种中药复方、中药提取物及中药单体成分通过抑制NLRP3 炎症小体激活及减轻中枢神经炎症反应的抗抑郁作用。

2.1中药复方

中药复方是传统中药临床应用最多的形式，目前已证实一些中药复方能通过影响NLRP3 炎症小体及相关蛋白表达来发挥抗抑郁作用。研究表明，对CUMS 模型大鼠ig 柴胡疏肝散0.925 、1.85 g/kg [65] 及ig 半夏厚朴汤3.29 、6.58 g/kg [66] 均能不同程度降低血清中IL-1β 水平，抑制脑区NLRP3 炎症小体的激活，并改善模型大鼠外周胰岛素信号传导。对CUMS 模型大鼠ig 黄连温胆汤5.69 、11.35 g/kg 抗抑郁作用的发挥与抑制大鼠海马脑区NF-κB 蛋白表达，抑制前额叶皮质NLRP3 炎症小体激活及减少炎症因子的释放等有关 [67] 。麻黄附子细辛汤12.5g/kg 对LPS 诱导的小鼠有拮抗抑郁样行为的作用，与其抑制海马TXNIP 的增加、NLRP3 炎症小体的激活，及上调脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor ，BDNF ）、酪氨酸激酶受体B （tyrosine kinase receptor B ，TrkB ）表达增强神经发生等有关 [68] 。

2.2中药提取物

中药提取物通常指用特定方法提取获得的具有多种药理活性物质组成的中药有效部位，保留了中药整体性和多成分的特点。目前中药提取物通过抑制NLRP3/Caspase-1/IL-1β 轴缓解抑郁样行为的研究报道相对较少。研究发现，银杏酮酯50 、100 mg/kg 能显著改善持续注射LPS 诱导的抑郁样行为，与抑制海马NLRP3/Caspase-1/IL-1β 通路有关，能抑制NLRP3 炎症小体的激活及减少炎症因子的分泌 [69] 。金银花多糖100 mg/kg 能显著抑制CUMS 模型小鼠海马中 NLRP3 、 Caspase-1 和 IL-1β 的表达上调， 从而减弱模型小鼠的抑郁样行为 [70] 。

2.3中药单体成分

单体成分是中药发挥功效的直接物质基础，其抗抑郁作用的研究报道最为丰富，目前发现很多中药单体成分能通过影响与NLRP3 炎症小体相关的神经炎症、氧化应激、神经发生等信号通路的激活，产生抗抑郁作用。

基于经典的CUMS 抑郁样动物模型，研究发现，萜类化合物左旋薄荷酮15 、30 mg/kg [71] 和百里香酚15 、30 mg/kg [72] 均能逆转CUMS 诱导的小鼠抑郁样行为，上调海马单胺类神经递质水平，且抑制NLRP3 炎症小体活化从而降低Caspase-1 表达及IL-1β 、TNF-α 等促炎细胞因子的水平；阿魏酸40 、80 mg/kg [73] 及人参皂苷Rg 1 20 、40 mg/kg [74] 能显著抑制CUMS 诱导的小胶质细胞活化及NF-κB/NLRP3 炎症信号的激活；青藤碱30 、100 、300 mg/kg 能通过抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activated protein kinase ，p38 MAPK ）/NF-κB 通路和NLRP3 炎症小体的激活，降低脑区IL-1β 、IL-6 、TNF-α 等多种炎症因子的表达来减少CUMS 小鼠的抑郁样行为发生 [75] ；黄芩苷20 、40 mg/kg 能抑制模型大鼠皮层糖原合成酶激酶3β （glycogensynthase kinase 3β ，GSK3β ）、NF-κB 磷酸化及NLRP3 炎症小体的激活 [76] ，降低前额叶皮层 Caspase-1 （ p20 ）和促炎细胞因子（ IL-1β 、 IL-6 ）的水平，保护受到神经炎症影响的神经元细胞从而发挥抗抑郁作用 [77] ； 穿心莲内酯2.5 、5 mg/kg 能以促进自噬的方式抑制CUMS 小鼠前额叶皮质NF-κB 信号通路和NLRP3 炎症小体（NLRP3 、ASC 和Caspase-1 ）激活，降低前额叶皮质促炎介质和细胞因子水平 [78] ；远志皂苷元4 、8 mg/kg 能下调NF-κB/NLRP3 炎症途径相关蛋白激活，抑制IL-1β 分泌，并提高BDNF 和神经营养因子3 （neurotrophin-3 ，NT-3 ）的蛋白表达水平来显著改善CUMS 小鼠的抑郁样行为 [79] ；五味子甲素20 、40 mg/kg 能抑制Toll 样受体4 （Toll-like receptor 4 ，TLR4 ）/NF-κB/NLRP3 神经炎症通路和促进谷氨酸受体（glutamate receptors ，GluR ）/ 突触后致密蛋白95 （postsynaptic density protein 95 ，PSD95 ）级联反应，改善树突棘密度，发挥对CUMS 模型小鼠的抗抑郁作用 [80] ；水飞蓟素200 mg/kg 或水飞蓟素纳米颗粒10 mg/kg 能通过促进神经发生，提高神经递质水平，抑制前额叶皮质和海马 NLRP3 炎症小体活化导致的神经炎症而产生抗抑郁作用 [81] ； 紫苏醛20 、40 mg/kg 能不同程度抑制CUMS 模型大鼠海马中TXNIP 、NLRP3 、Caspase-1 和p65 的蛋白表达上调，调控TXNIP/TRX/NLRP3 通路减轻CUMS 诱导的大鼠抑郁样行为 [53] ；丹酚酸B 20 、40 mg/kg 能以抑制氧化应激和减轻神经炎症反应的方式逆转CUMS 模型大鼠的抑郁样行为 [82] ；姜黄素100 mg/kg 能通过抑制应激诱导的P2X7R/NLRP3 轴活化，减少IL-1β 的分泌来缓解CUMS 模型动物的抑郁样行为，并能抑制 NF-κB 的活化，降低吲哚胺 - 2,3- 二加氧酶的活化和犬尿氨酸/ 色氨酸比值的增加发挥神经保护作用 [83] 。

基于LPS 诱导的行为异常抑郁样动物模型，研究表明，西红花苷20 、40 mg/kg 能抑制LPS 诱导的小鼠海马NLRP3 炎症小体活化和Caspase-1 的表达升高，降低海马中多种炎症因子水平来发挥抗抑郁样行为作用，西红花苷5 ～20 μmol/L 亦能抑制LPS 诱导的小胶质BV-2 细胞炎性标记物和ROS 的产生，显著下调诱导型一氧化氮合酶（inducible nitricoxide synthase ，iNOS ）、NF-κB p65 的表达，并促进小胶质细胞从M1 向M2 表型转化 [84] ；丹酚酸B 20 mg/kg 能以促进自噬的方式抑制NLRP3 炎症小体的激活和促炎细胞因子的表达，有效缓解持续注射LPS 诱导的大鼠抑郁样行为 [85] 。

基于反复束缚应激（repeatedrestraint stress ，RRS ）/LPS 刺激小鼠抑郁模型，黄芪甲苷IV 20 、40 mg/kg 能增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ peroxisome proliferators-activatedreceptor γ ， PPARγ ） 表达和GSK3β 磷酸化，降低海马NF-κB 磷酸化、NLRP3 炎症小体的激活，及Caspase-1 （p20 ）、炎症因子（IL-1β 、IL-6 ）的水平，发挥抗抑郁作用 [86] 。

基于社会失败抑郁模型（chronicsocial defeat stress，CSDS）小鼠，大蒜素50mg/kg能下调模型小鼠海马中小胶质细胞的活化及炎性细胞因子的升高，抑制ROS产生，并上调SOD和核因子E2相关因子2（nuclearfactor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）通路的活性，同时抑制NLRP3炎性小体相关蛋白（ASC、Caspase-1和IL-1β）的表达[87]，发挥抗抑郁作用。

综上所述，目前通过干预NLRP3炎症小体及其相关通路而发挥抗抑郁作用的中药见表1。

3结语与展望

NLRP3 炎症小体作为模式识别受体的重要组成部分之一，不仅是固有免疫系统中感应心理压力应激的关键节点，而且是启动下游炎症级联反应的重要环节。众多临床前与临床研究均表明，炎症小体介导了不同抑郁样动物模型外周和中枢炎症反应及抑郁样行为表现 [57,88] ；抑郁症患者呈现免疫细胞中炎症小体的激活 [32] 和血清高水平炎症因子表达 [89] 的病理表现，降低炎症因子水平有助于患者抗抑郁治疗疗效提高 [90] 。因此，抑郁症的发生发展病理机制与炎症、免疫反应的过度密切相关，NLRP3 炎症小体则代表了抑郁症中压力与炎症传感器的功能，为抑郁症的免疫炎性假说提供了重要依据。

目前，关于中药抗抑郁症作用机制的研究已表明，通过影响启动信号 [73] 或嘌呤能受体 [83] 、氧化应激 [53,87] 从而抑制NLRP3 炎症小体激活、降低炎症因子水平来减轻神经炎症反应发挥抗抑郁作用是许多中药的作用机制表现之一，同时通过抑制HPA 轴的活化 [82] 、上调神经营养因子水平 [79] 、促进神经发生 [80] 、改善胰岛素信号 [65-66] 等其他途径来调控抑郁症所致的机体稳态失调亦是中药的作用机制表现，呈现出多靶点特点，展现了中药活性成分的多样性，而其多靶点的药理作用表现与抑郁症发病及治疗多靶标表现之间呈现良好契合度。此外，临床研究表明，口服加味甘麦大枣汤4 周能降低围绝经期伴初发重度抑郁患者汉密尔顿抑郁量表、 Kupperman 量表评分，同时下调患者血清 IL-1β 、 IL-6 、TNF-α 等炎症因子的水平 [91] ；选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂联合甘草酸（干预组）治疗与选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂药物联合安慰剂（对照组）治疗 4 周后，干预组患者血清 TNF-α 和 IL-1β 的累积降低值更高，联合中药抗炎治疗能产生更佳疗效 [92] ， 足见中药在基于免疫炎症假说治疗抑郁症方面拥有巨大潜力。

尽管NLRP3 炎症小体是抑郁症免疫炎症假说中研究最为深入的模式识别受体，但随着对该假说研究的深入，包括TLR4 、晚期糖基化终产物受体等模式识别受体与抑郁症的关系也不断明确 [93] ，如作为启动信号的TLR4 与NLRP3 在某些抑郁症动物模型中呈现一致的高表达 [94] ，但针对这些模式识别受体（pattern recognitionreceptors ，PPRs ）及其配体与抑郁症的研究则主要集中在发病机制或与其他通路交互关系研究方面，而抗抑郁中药能否靶向上述PPRs 的机制研究报道则较少，仅有黄芩苷能通过磷脂酰肌醇激酶/ 蛋白激酶B/ 插头箱转录因子O1 途径抑制TLR4 表达，从而改善CUMS 及连续腹腔注射LPS 诱导的动物抑郁样行为的报道 [95] 。因此，基于抑郁症免疫炎症假说开展中药抗抑郁作用的研究，笔者认为尚可从以下路径进行完善、深入：（1 ）神经炎症方面，抗抑郁中药（复方、提取物及有效成分）的研究可着重于NLRP3 炎症小体与其他PPRs 的协同/ 拮抗性关系研究，以阐释其相互之间的关联性，有利于中药整体性的表征；（2 ）探究中药对固有免疫系统相关的上、下游通路及通路中不同关键因子的影响，并从基因组学、代谢组学等角度归纳、整合抗抑郁中药对与NLRP3 炎症小体相关的不同靶标的影响，寻找有效的靶标；（3 ）基于抑郁症免疫炎症假说，开展中药临床治疗抑郁症的研究，为该假说和抑郁症的中药治疗提供更充分的科学依据。

综上所述，免疫炎症假说作为抑郁症发病机制中的重要假说之一，结合抑郁症患者伴有中枢或外周高水平炎症因子的病理变化共识，且NLRP3 炎症小体与上述假说及病理表现密不可分，由此，充分理解NLRP3 炎症小体及其相关通路在抑郁症发生发展中的作用，结合网络药理学、分子生物学等研究手段开展中药抗抑郁作用机制及物质基础的研究，将有助于为中医药现代化、为广大抑郁症患者提供更安全有效的治疗选择提供强有力的支撑，为人类健康服务。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：曾九僧，纪雅菲，方 洋，胡靖文，刘 蓉，曾 南．NLRP3炎症小体在抑郁症中的作用及中药干预研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(11): 3418-3428 .