【2021 ASCO】有的放矢 | 从诊断到治疗：PSMA在前列腺癌中的最新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种位于细胞膜上的跨膜糖蛋白，在前列腺癌（PC）中特异性高表达。PSMA作为PC的分子靶点，近二十年来得到了广泛的研究，在诊断及治疗方面都取得了显著的进展，在PC中的应用日趋广泛。

2021年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（虚拟会议）于6.4-6.8举办，会议中对于PC的诊断与治疗进展进行了更新，精准医疗仍是PC发展的趋势，本次会和大家分享关于PSMA在PC诊疗中的最新进展：

1.

诊断

生化复发（BCR）是PC患者的一个重要临床阶段，对于后续治疗有重要指导意义。近年来，PET-CT的发展极大地推动了PC的诊断。本次大会中分享的IAEA-PSMA研究是一项3期、前瞻性、多中心研究，旨在评估PSMA PET-CT在评估PC BCR中的诊断性能以及其对临床的影响。

研究纳入了来自15个国家17个中心的1198例患者，对其进行以PSMA-Ga68-11作为示踪剂的PET-CT检查，结果显示：PSMA PET-CT阳性率与Gleason评分，进行PET时的PSA值显著相关（pX＜0.01），以放疗作为主要治疗手段也与PET检查阳性率显著相关（p＜0.01）（图1、2）。在进行PSMA PET-CT检查后，56.8%的患者根据检查结果改进了治疗方案，大多数患者放弃放疗，更多患者选择了新型内分泌治疗，化疗及MDT，这可能与更多转移灶的检出有关（图3）。

Figure 1 Gleason评分与PSMA PET-/CT阳性的相关性

Figure 2 PSA与PSMA PET-CT阳性的相关性

Figure 3 PSMA PET/CT对于临床管理的影响

这是对68Ga-PSMA-PET-CT检测大多数BCR患者局部和转移复发的最大的多中心试验。68Ga PSMA PET-CT结果改变了大多数患者的推荐治疗方法。这项研究证实了在BCR中PSMA PET-CT的可靠性和这种方法在世界范围内的可行性 。[1]

2.

治疗

近年来，基于PSMA的靶向治疗在PC中的研究也成为了研究热点，包括放疗（177Lu PSMA RLT，225Ac PSMA RLT），抗体-药物结合物（MLN2704，PSMA-MMAE，MEDI3726），细胞免疫治疗（CAR-T，CAR/NK-92，PSMA BiTE），光动力治疗，影像引导手术（放射性核素引导手术，荧光引导手术、多模式成像引导手术）和超声介导的纳米气泡破坏等。本次大会对于放疗及免疫治疗的研究进展进行了更新。

2.1 放射配体治疗

VISION研究旨在评价Lu177-PSMA-617在既往接受过新一代AR抑制剂（阿比特龙、恩扎卢胺等）和一种或两种化疗的PSMA阳性mCRPC患者中的疗效。PSMA-617分子以高亲和力靶向细胞膜表面PSMA，当与Lu-177结合时，通过受体介导的内吞噬作用，将这种发射β射线的粒子内吞到靶细胞中，进一步引起DNA损伤与肿瘤细胞的死亡（图4）。

Figure 4 作用机制

研究纳入既往接受过≥1线AR通路抑制剂及1或2线化疗的mCRPC患者，分别进行Lu177-PSMA-617+SOC与单独SOC治疗，SOC治疗由治疗研究者决定，但明确排除了细胞毒性化疗、免疫治疗和镭-223。大多数患者接受了雄激素靶向治疗，部分患者接受了姑息性放疗与糖皮质激素治疗。研究终点为独立中心审查委员会（ICR）采用PCWG3标准评估的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。

Figure 5 VISION 研究设计

研究结果显示，Lu177-PSMA-617+SOC显著改善患者OS[15.3个月vs 11.3个月；HR，0.62（95%CI：0.52，0.74）；p < 0.001]及rPFS[8.7个月vs 3.4个月；HR，0.40（99.2%CI：0.29，0.57）；p <0.001]（图6，7）[2]。

Figure 6 Lu177-PSMA-617+SOC显著改善患者OS

Figure 7 Lu177-PSMA-617+SOC显著改善患者rPFS

Scott Tagawa博士团队介绍了另一项PSMA靶向放疗的I期研究。225Ac是一种α发射器，相比较于β发射器效能高但射程短，这也是首次公布人体研究225Ac-J591的剂量递增加扩展队列的结果。研究假设225Ac-J591能够向肿瘤传递一个有效的α辐射源，而不会对其他器官产生剂量限制性毒性。研究纳入的人群为既往接受过至少一种新型AR通路抑制剂（阿比特龙或恩扎卢胺）和既往接受过化疗（或者不耐受/拒绝接受）的mCRPC患者，共有32名患者接受了7个剂量水平的225Ac-J591单剂量治疗。结果显示，安全性方面整体耐受性良好，疗效方面，22例（68.8%）患者的PSA下降，14例（43.8%）的PSA下降>50%（图8）[3]。

Figure 8 32例患者的PSA应答

除此之外，本次大会还公布了另一项在ARAT治疗进展后的PSMA高表达的mCRPC患者中进行的研究—SPLASH研究的方案，探索了另一种放射配体治疗Lu177-PNT2002-PSMA的疗效。177Lu-PNT2002是一种PSMA靶向的小分子放射配体，迄今为止，已有超过300名患者服用177Lu-PNT2002，其中38%-59%的患者PSA应答率为50%或更高。SPLASH研究是一项大型III期临床研究，期待研究结果公布后可以给患者带来更加安全有效的治疗选择[4]。

2.2 免疫治疗

Johann de Bono博士团队在会议上介绍了正在进行的1/2a期HPN424-1001试验的初步结果。HPN424是一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向性T细胞接合器，用于重定向T细胞以杀死表达PSMA的PC细胞。这项1/2a期研究评估了接受过2次以上全身治疗的mCRPC患者进行HPN424治疗的安全性及耐受性。疗效方面，在基线检查时可检测到循环肿瘤细胞的64名患者中，36名（56%）患者的循环肿瘤细胞减少，其中14名患者出现CTC0反应。74名随访至少6个月的患者中有15名在24周后仍继续接受治疗，1名患者在160 ng/kg时出现部分缓解。74例患者中有15例（20%）的PSA下降2%到76%不等，其中4例PSA下降≥50%，2例PSA下降≥30%（图9）。

Figure 9 PSA应答

在未化疗患者中，20例中有6例（30%）在基线检查后出现PSA下降，包括3例PSA50和1例PSA30应答。（图10）

Figure10未经化疗的患者治疗时间

HPN424整体而言耐受性良好，不良事件是暂时且可控的；具有一定的抗肿瘤活性，包括PSA和CTC降低[5]。

专家点评

从2004年多西他赛用于转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）开始，晚期PC的系统治疗方案急剧增加，包括许多新的激素疗法（包括阿比特龙和恩扎卢胺），二线化疗、骨靶向药物（镭-223）和其他靶向药物等。然而，尽管治疗选择日益丰富，mCRPC仍然是一种严重威胁患者生存的疾病，NCCN指南推荐可以看出，患者在内分泌治疗及化疗进展之后，治疗选择匮乏并且缺乏高证据级别的研究证实后线治疗的获益[6]，mCRPC阶段的各种研究结果显示无论采用何种治疗目前患者OS最长也仅为3年，因此，一方面，对于有生存获益的治疗方法应前移至mHSPC及NM-CRPC阶段使用从而更有效地延长患者的总生存，另一方面，对于PC这种异质性高的疾病，基因检测或许会为患者带来更多的生存获益，除此之外，PSMA靶向治疗的探索也有望成为新的治疗选择。

PSMA是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在泪腺、神经系统、十二指肠等非前列腺组织和正常前列腺组织中表达水平极低，但其在PC组织中的表达较正常组织增加100-1000倍，特别是在分化不良、转移性和mCRPC组织中的表达水平更高，因而成为PC诊疗的重要靶点[7] 。PSMA PET-CT的研究与实际应用已非常广泛，我们齐鲁医院在2019年开展PSMA PET-CT的临床工作，EAU指南中在根治性治疗后生化复发的患者中也推荐了PSMA PET-CT作为影像学检查手段（推荐等级：Weak）[8]，国内部分中心也已经开展了PSMA PET-CT检查，今年ASCO大会分享的IAEA-PSMA研究提示我们，对于临床中GS评分高及PSA水平高的BCR患者，可能更需要PSMA PET/CT检查以确定是否已经出现转移灶，对于PSMA检出阳性的这部分患者，临床需要更早进行系统干预而非局限性的治疗。

在治疗方面，PSMA近年来也出现了非常多新的靶向治疗方法。放射性配体治疗（RLT）是PSMA靶向治疗常见的方法，通过将一定治疗剂量的放射性核素标记配体注入体内，与靶细胞特异性结合，释放α粒子、β粒子或Auger电子，诱导DNA单链或双链断裂，实现靶向细胞的衰老、凋亡或坏死。与常规外放疗不同，RLT是以细胞水平而不是大体解剖水平为靶目标的治疗[7]。Lu177-PSMA-617是目前报道最广泛的PSMA靶向放射性配体治疗，已积累了较多临床研究数据和经验，有效性、安全性、易获得性高，显示出了较好的临床价值和应用前景。VISION研究为首个177Lu-PSMA-617RLT的III期临床研究，随着结果的公布，其有望成为mCRPC临床常规治疗的延伸和补充。此外对于其他放射性配体疗法也正处于不断探索中。

免疫治疗近年来在肿瘤领域成为研究的热点，PSMA靶向的免疫治疗主要包括CAR-T或CAR-NK92细胞免疫疗法及双特异性T细胞衔接器（BiTE）免疫疗法，CAR-T既往在淋巴瘤的治疗中取得了巨大的突破，PSMA作为PC中CAR-T最可靠的靶点，近年来的探索也趋于白热化。HPN424的1/2a期临床研究初步显示出了良好的耐受性与抗肿瘤活性，是否能最终应用于临床需要进一步期待III期研究的结果。

近年来的多项研究通过不同的途径显示出PSMA靶向治疗在PC中的治疗效果，值得注意的是，所有PSMA靶向治疗均依赖于肿瘤中PSMA的高表达；因此，如果存在低表达或异质性表达，则可能疗效较差。即使在mCRPC患者中，也有少数患者显示无PSMA表达或PSMA低表达，因此在实施PSMA靶向治疗之前，应该严格控制患者的选择。一旦PSMA-PET证实患者适合PSMA靶向治疗，那么这些靶向治疗中哪一种最有意义，如何根据患者病情选择相应的靶向治疗也是未来几年的重要探索方向。

专家简介

史本康

二级 教授，博士生导师，泰山学者特聘专家 ，省智库高端人才

山东大学齐鲁医院泌尿外科支部书记、科室主任

山东大学前列腺疾病研究中心主任，山东省泌尿疾病精准实验室主任

卫 健委 微创与腔镜全国考评委员会泌尿科专业委员会副主席

中国医师 协会中西医结合泌尿外科专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会副主任委员

中国中药协会男科药物研究分会副主任委员

中国医师协会男科和性医学分会常委

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会常委

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会泌尿 健康 专业委员会常委

中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会常委

中国医师协会泌尿外科医师分会委员

中 国医师协会内镜医师分会泌尿专委会委员

中华医学会泌尿外科分会尿控 、 感染和炎症学组委员

山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员

山东省医师协会泌尿外科医师分会主任委员

山 东省老年医学研究会泌尿外科分会主任委员

山东省卫健委前列腺癌科技创新联盟理事长 等 。

擅长 泌尿男生殖系肿瘤、前列腺疾病、膀胱疾病的诊治 及 微创、腔镜泌尿外科手术

获得科技部恩德思医学科技奖内镜微创名医奖，全国优秀科技工作者、中国内镜与微创百位名医等称号，中华医学会泌尿外科分会神农氏奖

参考资料：

[1] Juliano J Cerci et al. 2021 ASCO abs5078

[2] Michael J. Moris et al. 2021ASCO LBA4

[3] Scott T Tagawa et al. 2021ASCO abs5105

[4] Kim N Chi et al. 2021ASCO abs 5087

[5] Johann S. De Bono et al. 2021ASCO abs 5013

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.3.2021

[7] Wang F, Li Z, Feng X, Yang D, Lin M. Advances inPSMA-targeted therapy for prostate cancer. ProstateCancer Prostatic Dis 2021

[8] EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer2021

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点