撰文 | nagisha
显微技术的发明和不断革新，使得人类得以一窥微观世界的奥秘。细胞是人类观察到的最早的微观结构之一，在细胞质中，众多具有特定形态结构和功能的微器官——细胞器，它们组成了细胞的基本结构，使细胞能正常的工作、运转。
显微镜的出现促使寻找细胞器的“大航海时代”来临，而一个个细胞器就像是一座座大陆被人们不断发现。到了20世纪末，各种各样的细胞器似乎已经被科学界全部挖掘并归类完毕。
然而，一项最新的研究却打破了这一认知，美国普林斯顿大学康毅滨教授团队发现了一种新的、仍未命名的细胞器，它通过液-液相分离形成，并在肿瘤骨转移中发挥作用。这预示着人类找到了细胞器“航海图”的又一块拼图！
该研究于3月9日以：TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis 为题发表在Nature Cell Biology杂志【1】，且被选为该期封面论文。
不得不说，发现一种新的细胞器是革命性的，这将改变人们对细胞的一些基本认识。这就像是在太阳系中又发现了一颗新的大行星一般令人震撼！
正如本研究的通讯作者康毅滨教授所说：“有些细胞器我们已经知道100多年了，然后突然间，我们发现了一个新的！”
在此项研究中，来自三个不同学科组成的研究团队发现，一种相对未知的基因DACT1可以被TGF-β诱导的，并在细胞质中形成蛋白凝析物来抑制Wnt信号。更有趣的是，这些凝析物不局限于任何已知的细胞器中，而是以相分离的蛋白质细胞体的形式存在。
TGF-β转录诱导DACT1抑制Wnt信号通路
值得注意的是，在细胞中，多种多样的分子通过复杂的细胞内信号转导途径相互联系和相互作用，细胞内也会形成不同的区域行使特定的功能活动，防止这些生物大分子互相干扰。
近年来，对液相分离作用的研究为蛋白质空间分离调控信号通路串扰提供了独特的见解。其中，Wnt和TGF-β/SMAD信号通路之间的相互作用在真核细胞的不同方面具有核心作用。
与此同时，Wnt通路对生物的胚胎发育至关重要，此前的研究表明癌症可以利用这一通路，使得自身像胚胎一样快速生长。此外，也有研究证实Wnt信号通路在健康骨生长以及肿瘤向骨转移中发挥多重作用。
基于此，为了确定可能的信号通路交叉节点，研究人员对肿瘤骨转移模型进行研究分析，他们发现，DACT1是一种骨转移促进蛋白，通过形成依赖于DACT1固有无序结构域的细胞器样生物分子凝析物，作为TGF-β诱导的Wnt信号抑制因子发挥作用。
DACT1相关生物分子凝析物的形成
形象生动地来说，这就像暴风雪或新冠大流行时的恐慌购物：恐慌的购物者是DACT1，暴风雪或新冠大流行是TGF-β，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2）。在暴风雪或新冠大流行来临的时候，DACT1会尽可能多地吸收它们，而这个新发现的细胞器则会将它们封存起来。
因此，通过囤积CK2，DACT1阻止了其他信号通路使用CK2，也就是阻止了Wnt信号通路的健康运行。
DACT1将细胞质中的CK2“关押”在凝析物中
对此，该论文的第一作者Mark Esposito博士无奈表示：“事实证明，在暴风雪来临之前抢购面包和牛奶，或者在病毒大流行即将来临之际囤积洗手液和卫生纸，这些不仅仅是人类的特征，它们也发生在细胞水平上。”
DACT1是骨转移生长所必需的
不仅如此，研究人员还发现，DACT1和新细胞器还在细胞中扮演着许多重要角色——质谱分析表明，这种神秘的细胞器中含有超过600种不同的蛋白质！这意味着这是一个比Wnt和TGF-β更动态的信号节点，并且目前只发掘了它的“冰山一角”！
总而言之，这项开创性的研究发现了DACT1在肿瘤骨转移中与Wnt和TGF-β信号通路之间存在复杂的相互作用，并因此通过液-液相分离形成了一种新的、仍未命名的细胞器。
这项研究为癌症信号通路和凝析物生物物理学的相互作用提供了新的见解，并将开辟新的癌症治疗方法！
更重要的是，在认识到DACT1基因和这种新细胞器的具体作用之后，康毅滨团队计划将其应用于新型抗癌药物的开发：“如果我们有办法破坏DACT1复合体，也许肿瘤仍会扩散，但它永远不可能‘生长’成威胁生命的转移，这就是希望！”
在此之前，康毅滨及该论文的第一作者Mark Esposito博士创立了Kayothera公司，致力于为晚期癌症和转移性癌症开发治疗药物。
康毅滨教授（左），Mark Esposito博士（右）
需要指出的是，这并非近年来唯一被发现的新细胞器，2014年清华大学俞立教授团队在Cell Research杂志发表论文【2】，发现了一种新的细胞器——迁移体（Migrasome），此后，俞立教授团队发表多篇论文，进一步揭示了迁移体的产生机制及其功能。
参考资料：
1、https://www.nature.com/articles/s41556-021-00641-w
2、https://www.nature.com/articles/cr2014135
3、https://kayothera.com/
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