迄今最大规模，丁莉团队揭示致命脑瘤中起关键作用的生物图谱

撰文 | nagisha

胶质母细胞瘤，是一种起源于脑部胶质细胞的、颅内常见的恶性肿瘤，该病可在任何年龄段发病，但更常见于成人。胶质母细胞瘤的发病率约为3~4例/10万人，据此估算，我国每年新发胶质母细胞瘤患者为4-5万左右。

胶质母细胞瘤常常伴随着头痛、视力障碍、大小便失禁等症状，严重影响了患者的生活质量。值得注意的是，大多数胶质母细胞瘤无法找到明确的病因，目前仅发现一些遗传因素（如神经纤维瘤Ⅰ/Ⅱ型）以及电离辐射（如放疗、头部CT）容易诱发胶质母细胞瘤。

2021年2月11日，美国圣路易斯华盛顿大学丁莉教授领衔，近50个研究机构合作，在Cancer Cell杂志上发表了题为：Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma 的研究论文。

该研究对99例胶质母细胞瘤患者展开调查分析，利用蛋白质组学、代谢组学以及单细胞测序等新型技术，由此揭示了在胶质母细胞瘤发生发展过程中起重要作用的基因、蛋白质、浸润细胞和信号通路的详细图谱。这也是目前对这种致命脑瘤的最大和最详细的图谱。

胶质母细胞瘤是最具有侵袭性和破坏性的癌症之一，虽然与其他癌症相比较为罕见，但也属于脑瘤中十分常见的一种。更可怕的是，即使采用强化治疗，确诊后存活两年以上的患者也相对较少，五年生存率更是不到10%。

此外，尽管有许多研究聚焦于分析胶质母细胞瘤的基因组特征上，但在改善这种致命疾病患者的治疗方面的研究进展还是十分少。

在这项研究中，研究团队对99名胶质母细胞瘤患者进行了高分辨率和高深度的深入分析。通过蛋白质组学、代谢组学以及单细胞测序等新型技术，研究人员希望可以阐明胶质母细胞瘤肿瘤生物学过程，并以此揭示新的治疗可能性。

本研究的模式图

研究人员发现了新的胶质母细胞瘤激活蛋白，其中PTPN11和PLCG1功能更为突出，它们作为信号枢纽驱动某些患者的肿瘤生长。进一步的分析表明这些基因的表达模式涉及了上皮-间质转化的生物学过程，这是一种常见的肿瘤形成方式。

紧接着，研究团队根据胶质母细胞瘤中存在的免疫细胞的数量和类型，将胶质母细胞瘤划分为四种不同类型：

1型肿瘤含有大量的巨噬细胞和少量的T细胞；2型肿瘤有中等数量的巨噬细胞；3型肿瘤包括大量的T细胞和少量的巨噬细胞；4型肿瘤为“免疫沙漠”，即任何类型的免疫细胞都很少或根本没有。

胶质母细胞瘤可根据免疫细胞的数量和类型划分为四种不同类型

这一发现同时也解释了为什么胶质母细胞瘤患者大多对免疫治疗无明显反应。例如，以巨噬细胞为目标的免疫疗法，可能对1型肿瘤患者有效，但对4型肿瘤患者无效。因此，当所有患者平均分配到试验组和安慰剂组之后，结果可能并不会显示这种药物完全有效。

对此，华盛顿大学神经外科教授、Siteman脑肿瘤中心主任Albert H. Kim博士说道：“到目前为止，胶质母细胞瘤的免疫治疗临床试验均呈阴性，而有四种不同的免疫亚群可能是原因之一，这也提醒了我们，不能把所有的胶质母细胞瘤当作一种疾病来治疗。”

深度学习模型捕获的免疫特征，红色代表高免疫，蓝色代表低免疫

不仅如此，研究人员还确定了胶质母细胞瘤中一种尚未被研究的蛋白质修饰——乙酰化，这可能揭示了胶质母细胞瘤不同亚型之间存在的功能差异。乙酰化会改变蛋白的形状，通常还会导致DNA-蛋白质复合物的开放，从而促进基因的表达。

由此看来，胶质母细胞瘤中异常的基因表达会导致蛋白质的乙酰化修饰，而后者又会反过来调控基因的表达，两者形成了一个交互的“循环”，表明胶质母细胞瘤中发生了从基因到蛋白质水平的重要调控变化。

组蛋白乙酰化与胶质母细胞瘤的免疫亚型和信号通路径的关系

值得一提的是，这项研究是一项大型的国际性研究，涉及了近50家研究机构、上百名研究作者，并取得了空前的研究成果——构建了胶质母细胞瘤发生发展过程中起重要作用的基因、蛋白质、浸润细胞和信号通路的详细图谱。

胶质母细胞瘤种的通路改变和潜在治疗靶点

目前，研究团队正在进行进一步的研究，以确定用于治疗胶质母细胞瘤患者的最佳药物，乃至根据该肿瘤图谱开发新的靶点药物。

该研究的领导者，丁莉教授

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00050-7

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210211113931.htm