PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）于2019年在国内获批单药或联合化疗一线治疗转移性鳞状和/或非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的三个适应证，自此免疫治疗成为晚期肺癌一线治疗的“中流砥柱”，相继被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南，并作为I级专家推荐。然而帕博利珠单抗所引领的免疫治疗浪潮并未止步于此。
在刚刚结束的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，报道了KEYNOTE-799研究（NCT03631784）的更新数据。作为一项II期临床研究，KEYNOTE-799旨在评估帕博利珠单抗联合含铂同步放化疗治疗不可切除、局晚期III期NSCLC患者的安全性和疗效。主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和≥3级肺炎的发生率。
结果显示，帕博利珠单抗联合同步放化疗（CCRT）治疗不可切除、局部晚期III期NSCLC患者的ORR约70%（队列A，鳞和非鳞NSCLC 组69.6%；队列B，非鳞NSCLC组70.5%）, 中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，≥12个月DOR率达到82.2%；在各组织学类型中，1年OS率均大于80%; 而备受瞩目的≥3级肺炎的发生率不高于8%，仍然低于研究设置的终点上限10%。
KEYNOTE-799研究所采用的免疫同步放化疗是否会再次改变III期不可切除NSCLC的临床实践？一直被认为与免疫可产生更大协同作用的放疗是否能在III期不可切除NSCLC中绽放异彩？本期特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长、中华医学会放射肿瘤学会主任委员王绿化教授分享他的真知灼见。
此次发布的更新KEYNOTE-799的研究结果带来什么启发？
王绿化教授：根治性同步放化疗一直是局部晚期NSCLC的标准治疗，PACIFIC研究的同步放化疗加上免疫维持治疗是一个重大的突破，改变了临床实践。
KEYNOTE-799旨在探索是否可以进一步提升同步化疗联合免疫治疗的疗效。理论上，免疫联合放疗治疗一直被认为会产生协同作用。但是，免疫联合放疗/放化疗是否会增加放射性肺炎等毒副作用？或者放射性肺炎和免疫相关性肺炎会不会有重叠交叉或者是增加肺毒性的风险？
KEYNOTE-799研究结果显示，同步化疗联合免疫治疗的疗效与之前在2020年CSCO报道的结果基本上是一致的，耐受性也是相似的——两个队列≥3级以上的放射性肺炎的发生率都≤8%，和传统同步放化疗≥3级以上的放射性肺炎发生率近似，没有增加治疗的毒性。因此，KEYNOTE-799的初步结果减小了我们对于同步放化疗联合免疫治疗的安全性和耐受性的担忧，也让我们期待正在开展的III期临床研究[注]的结果。
免疫联合同步放化疗需要关注哪些毒副反应？
王绿化教授：除了肺炎的副作用，还有对心脏的毒副作用，以及其他免疫相关的毒副作用可能也要纳入考虑范围。同时，我们也要考虑同步放化疗联合免疫治疗的肺炎发生的具体形式。比如是放疗引起的肺炎，还是放疗和免疫治疗二者叠加引起的肺炎？是程度更重还是有所减轻或是没有变化？
当前国内同步化疗的临床实践情况怎样？
王绿化教授：同步放化疗的应用比例在不断增加。因为同步放化疗要求有内科治疗，还要有放射治疗；放射治疗要有比较好的设备，还要有比较强的团队，并且要有充分的自信，当然也需要和内科医生一起配合，进行多学科综合治疗方面的合作。
一开始大家还在担心患者能不能耐受同步放化疗的毒副作用，现在经过前期的研究，我们对同步放化疗的耐受性已经没有疑问了。其作为一个标准的治疗，在国内已经应用了十余年，也积累了很多的经验，并且国内都发表了不少相关的研究报道，证明耐受性可以接受。
在临床实践中，同步放化疗的使用还受到各个医院的具体条件限制，因此，在大城市的三甲医院的临床实践更好。但是，我们认为未来同步放化疗会逐渐地、被广泛地接受。
放疗与免疫治疗存在潜在的协同作用，放疗联合免疫是否有临床应用潜力？
王绿化教授：在几十年以前，我们就在临床上发现放疗使原发灶和转移灶都缩小的这种情况。放疗是局部治疗，除外原发病灶使其他的病灶同时缩小，这就是远隔效应。
在免疫治疗时代，我们认为放疗可能对免疫能起到激发或激活的作用，但是远隔效应具体的产生机制，目前仅仅是理论上的设想，可能还需要更多的探索和研究。此外，如果放疗联合免疫治疗能提高疗效，那是否还需要化疗？这也同样需要研究者们进行更多的基础研究和临床试验来进一步解答。
这种同步放化疗联合免疫治疗的方案在不同瘤种上的疗效也可能不同，有的疾病对免疫治疗反应更好一些，有效率更高一些，因此唯有科学研究才能解答这些问题。今后针对III期不可切除NSCLC的治疗会越来越精准，我们也需要根据每个患者的遗传背景、肿瘤特点、免疫状态，来量身定制不同组合的治疗方案。
[注] KEYLYNK-012的III期临床研究（NCT04380636）已启动，旨在评估不可切除的局部晚期III期NSCLC患者在经过帕博利珠单抗联合CCRT治疗后，以帕博利珠单抗（治疗组A）或帕博利珠单抗联合PARP抑制剂奥拉帕利（治疗组B）作为维持治疗的疗效和安全性，并对比同步放化疗后以度伐利尤单抗为巩固治疗（治疗组C）的疗效和安全性。
本文由王绿化教授审校发布
中国医学论坛报编辑｜蔺磐
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