创伤性颅脑损伤与癫痫：导致癫痫的潜在机制

*仅供医学专业人士阅读参考

退伍军人多发，对创伤后癫痫的深度分析。

摘要

创伤后癫痫仍是脑外伤患者的重点问题。创伤后癫痫占总癫痫病例的10%-20%。虽然可以预防早发性癫痫，但没有有效的治疗方法可以预防迟发性癫痫。神经损伤随时间的进展以及这种损伤进展如何导致迟发性癫痫的发生，我们仍然知之甚少。

在这篇综述中，我们讨论了创伤后癫痫的流行病学和危险因素以及目前用于治疗的药物。我们强调了当前方法的局限性，并为进一步研究提供了建议。其关键是设计临床前模型来研究创伤后癫痫发生发展的重要机制。我们将讨论现有模型为理解急性损伤提供了什么，以及还需要什么来进一步理解迟发性癫痫。新的模型将用于研究联系急性损伤与慢性改变的新通路。这种转变的重要组成部分可能是由toll样受体，神经炎症和tau蛋白介导的。

在最后一节中，我们将重点介绍目前的实验性疗法，这些疗法可能用于预防和治疗创伤后癫痫。随着对创伤后癫痫和损伤进展的了解不断深入，将有可能设计出具有特定分子靶点的更佳治疗方法，以预防脑外伤后迟发性癫痫的发生。

介绍

创伤性颅脑损伤（TBI）是获得性癫痫的主要病因。在退伍军人中，57%的癫痫发作与TBI有关。脑损伤后立即发生明显的电生理变化，并可通过脑电图检测到。癫痫发作不仅是TBI后早期发病率和死亡率升高的原因，而且是TBI后几年内死亡的主要原因。创伤后通常采取癫痫预防措施，但成功率不一。

这种预防措施主要用于预防单一的急性创伤后癫痫发作（PTS），但对于预防反复发作的慢性创伤后癫痫（PTE）几乎没有效果。可能导致PTE的潜在机制尚不清楚，这使得PTE更可能难以进行医疗管理。尽管进行了预防治疗，4%-53%的TBI患者仍有慢性癫痫发作。不幸的是，在过去的一个世纪里，很少有新的用于预防PTE的方法被发现。

要想改善治疗方案，重要的是阐明PTE的病理生理学基础。为此，可利用临床前模型了解损伤的内在生化机制。动物模型可用于研究神经损伤后癫痫发作的自然进展。在过去，研究PTE的实验方法经常使用如红藻氨酸或戊四氮（PTZ）等癫痫诱导剂。

虽然这些模型提供了令人信服的证据，表明谷氨酸信号和γ-氨基丁酸-A受体（GABA-A）通路的变化可能在TBI后急性癫痫发作中起作用，但它们未能回答自然进展的TBI如何导致迟发性癫痫发作。基因调控如何影响这些急性受体和通道的变化，人们知之甚少，是一个值得研究的问题。

有研究表明，谷氨酸信号通路随着γ-氨基丁酸能（GABAnergic）活性的降低而增加，正如我们稍后讨论的，这种现象可能是由于microRNA的调节。关键的问题是为什么有些人从这些短暂的信号变化中恢复，而另一些人继续发展为PTE。最近来自临床前啮齿动物模型的证据表明，神经炎症可能在平衡转变为PTE过程中发挥关键的生理作用。

我们特别讨论了toll样受体的作用，以及在损伤后期，神经炎症如何导致海马中间神经元的丢失。通过临床和临床前研究，我们获得了重要认知。脑挫伤及继发炎症的脑外伤患者癫痫发作的风险高于未发生脑挫伤的患者。由神经炎症导致的氧化应激和线粒体功能障碍等机制似乎会增加TBI后癫痫的发病和进展，并可能导致PTE神经变性。

在本文中，我们将首先回顾流行病学，继而讨论治疗选择，临床前模型，PTE发展的生化级联反应和新的药物靶点，将讨论与PTE相关的流行病学和症状，特别强调患者的性别，损伤严重程度，主要损伤机制和遗传背景。我们还将重点介绍目前用于急性PTS预防治疗的治疗方案，阐述其作用机制和潜在的副作用，并讨论导致PTE治疗无效的潜在因素。

为了改善TBI的预后和减少其后迟发性癫痫的发生，需要设计临床前模型用于研究生化通路。现有模型的优点和缺点将在随后关于TBI后癫痫发展的生化机制研究中概述。最后，我们将探讨值得进一步研究的重要生化通路，并讨论这些通路如何有助于发现新的药物靶点。由于目前没有任何治疗方案可以完全预防PTE，因此长期目标是通过针对损伤进展中特定的和重要的机制来改进治疗方法。通过发展靶向治疗，在一个世纪内，我们可能看到TBI后迟发性癫痫发作的大幅减少。

流行病学和临床表现

癫痫发作是TBI后可能发生的主要并发症，癫痫的发展是神经创伤患者重点关注的问题。TBI后，癫痫发作根据发生时间可分为即刻（<24小时）、早发（1-7天）或迟发（>1周）。根据美国国家神经疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）的研究，癫痫需要发生两次或两次以上的自发性癫痫发作。国际抗癫痫联盟（InternationalLeague Against Epilepsy）扩大了这一定义，将1例自发性癫痫发作纳入未来发作的风险。TBI伴有至少两次无明显诱因、迟发的癫痫发作的诊断为PTE;否则，诊断为PTS。与PTE相关的其他定义围绕头部创伤的程度。

目前许多研究者使用的是:

（1)轻度TBI（意识丧失小于30min，无颅骨骨折）;

（2)中度TBI（意识丧失30分钟以上，24小时以下，有无颅骨骨折）;

（3)重度TBI（意识丧失超过24小时，伴有挫伤，血肿或颅骨骨折）。

▌2.1 流行病学

流行病学研究发现，PTE占普通人群症状性癫痫的10%-20%，占所有癫痫的5%。对于战争引起的PTE，退伍军人的发病率远高于平民。在平民中，PTE的总发病率约为2%的，但在退伍军人中，当患者从战斗开始随访5年或更长时间后，其发病率高达25%。此外，一般人脑外伤5年后癫痫的发病率在22%-43%（中位数34%）之间，退伍军人外伤10年或10年以上的癫痫发病率接近50%。

▌2.2 临床表现

从TBI到其后首次癫痫发作的潜伏期差异很大。一般来说，大约80%的PTE患者在受伤后的前12个月内首次癫痫发作，在第二年结束时超过90%发生首次癫痫发作。在第一次迟发性癫痫发作（损伤后>1周）后，86%的患者报告在2年内再次发作。

一些临床研究已经确定了TBI后观察到的晚期癫痫类型，这些类型各不相同。在一项对60名中度至重度TBI患者的研究中，52%的患者发生全身性癫痫，33%的患者发生局灶性癫痫，15%的患者发生局灶性癫痫并伴有继发性癫痫。在另一项针对123名PTE患者的研究中，占癫痫监测单元所有评估患者的4%，他们中的大多数患有与局部相关的癫痫:57%患有颞叶癫痫，35%患有额叶癫痫，3%患有顶叶和枕叶癫痫。颞叶癫痫患者中，44%为颞叶内侧硬化，26%为颞叶皮层病变，30%无病灶。

PTE还可能带来其他后遗症，其中PTE与退伍军人失眠症有关，导致退伍军人无法入睡或保持睡眠。在一项大型研究（N=1961）中发现，出院时被确定患有抑郁症的患者发生PTE的可能性几乎是其他人的两倍。在同一研究中，患有三种或三种以上慢性病（如心血管疾病或糖尿病）的患者在出院时患PTE的风险增加。目前还不能确定并发症是先于PTE的发生，还是创伤性脑损伤的结果。

▌2.3 风险因素

PTE的一个关键决定因素是TBI严重程度。在一项以人群为基础的临床研究（N=4541)中，研究人员对1935年至1984年在明尼苏达州奥姆斯特德县发生的TBI病例进行了研究，发现轻度TBI患者5年累积无端癫痫发作的概率为0.7%，中度TBI患者为1.2%，重度TBI患者为10.0%。30年随访的队列中，轻度TBI累积发病率为2.1%，中度TBI累积发病率为4.2%，重度TBI累积发病率为16.7%。

在另一项研究中，Englander和他的同事们前瞻性地随访了647名在受伤后24小时内入住四个创伤中心的患者。作者确定了脑挫伤的数量和迟发性癫痫发作之间的“剂量反应”--对于多发挫伤的患者，2年癫痫发作的累积概率约为25%，单一挫伤为8%，无挫伤为6%。对于那些极轻度脑外伤（没有急性意识丧失，失忆，困惑，或神经损伤），2999名患者中只有3人（0.1%）在一年内发生癫痫发作，相对于骨科损伤对照组中每994名患者中有1人（0.1%）一年内发生癫痫发作，表明其癫痫的发生率并没有明显大于普通人群。

造成更严重损伤的其他关键危险因素包括硬脑膜破裂、颅骨凹陷性骨折、颅内血肿、意识丧失或失忆超过一天。出血和颅骨骨折常见于较严重的TBI。出血和颅骨骨折会导致炎症和神经兴奋性增加，有效降低癫痫发作的阈值。在严重的TBI中，神经炎症在过去的8天里一直处于上升状态，这可能是引起迟发性癫痫发作的部分原因。此外，早期癫痫发作的存在可能使个体易患晚期PTE。幼儿更容易早期癫痫发作，青少年和成人更容易晚期癫痫发作。年龄大也可能增加PTE的风险。总体而言，性别似乎并不影响PTE的风险，尽管女性在较轻的创伤后可能比男性有更高的PTE风险。作战人员特别容易发展为PTE。

最近来自遗传关联研究的证据支持这样一种观点，即某些遗传变异也可能增加PTE的风险（表1）。这些研究的发现目前还处于初步阶段。它们尚未在单独的研究中或PTE患者的不同人群中得到证实。例如，在中度或重度TBI （N=106）患者中，载脂蛋白Eε4 （APOEε4）等位基因与晚期PTS风险增加2.4倍有关。然而，在有脑损伤的越战老兵（N=199）中，APOEε4和晚期PTS没有明显的联系。载脂蛋白Eε4和谷氨酸脱羧酶（GAD）的结果如表1所示。其他基因研究可能会进一步深入探索PTE的病理生理学，并产生更好的PTE治疗方法。这些研究必须有足够支持，并且在本质上具有理想的前瞻性。

表1.总结了一些研究关于TBI后癫痫发作潜在的基因危险因素

目前的治疗方案

PTE会对大脑造成二次损伤。癫痫活动可引起缺氧、颅内压增高、脑水肿、脑出血、脑内代谢需求增加、谷氨酸兴奋毒性。为了防止永久性的神经后遗症，目前关于癫痫发展的神经创伤的治疗分为两类:癫痫急性发作的预防或PTE的管理，这两类都集中在抗癫痫药物（AEDs）的使用。为了降低创伤后癫痫发作的发生率，大多数临床医生都为颅脑损伤后的患者开预防性药物处方。

目前，脑外伤基金会和美国神经病学学会（Brain Trauma Foundation and the American Academy of Neurology）建议在开始的7天内对严重的TBI进行预防。虽然有证据表明这些预防性抗惊厥药物可以减少早期癫痫发作，但对于长期预后并没有被证实的益处。

事实上，一项对10个随机对照试验的Meta分析显示，早期预防使癫痫相对风险降低了0.34，表明每100名患者中有10人将不需要接受治疗。另一方面，在预防迟发性癫痫方面，没有发现对死亡率或神经功能障碍有任何有益的影响。同样重要的是要注意，没有随机对照试验表明，一种药物比另一个更有效，例如苯妥英钠，卡马西平，丙戊酸钠，苯巴比妥（表2）。随机试验难以执行，因为所有的新的治疗方法必须与已经可用的治疗作比较，所以会掩盖潜在的益处。

尽管它们的用途相似，但可用的药物针对的是不同的途径。因此，在开这些药物处方之前，必须仔细评估损伤严重程度、患者状况和副作用。

▌3.1 苯妥英钠

苯妥英钠增加不应期，可逆地抑制动作电位。在严重的TBI中，苯妥英钠能够将早期癫痫发作的发生率从14.2%降低到3.6%。而且，这种药物只能在创伤后48小时内使用，因为一项随机对照试验显示，在后期使用时死亡率更高。在另一项研究中，超过1周使用这种抗惊厥药物与特异副作用相关（表2）。

从最近的Meta分析发现皮疹的RR值为1.57。此外，使用这种药物的长期的预防措施并没有被证明可以改善发病率，死亡率或PTE的发展。目前的建议是对癫痫发作进行早期预防和对每一次发作进行急性治疗。

▌3.2 卡马西平

另一种罕见的预防用药是卡马西平。一项初步研究表明卡马西平能减少61%的PTS。根据一项Meta分析，卡马西平早期预防降低死亡率和残疾的RR值为0.96。这与其他研究一致，这些研究表明早期预防和长期预后之间没有联系。值得注意的是，这种药物与一些副作用有关，而且需要通过静脉注射也限制了其使用（表2）。在给药前必须仔细考虑其不良反应，然后进行监测。

表2总结了苯妥英钠，卡马西平，丙戊酸钠，苯巴比妥四种药物预防创伤后癫痫发作的机制与不良反应

▌3.3 丙戊酸钠

丙戊酸酯抑制γ-氨基丁酸转氨酶以增高突触间隙的γ-氨基丁酸（GABA）水平。研究表明其与苯妥英钠相比具有相似的疗效。然而，丙戊酸盐也与较高的死亡率相关。丙戊酸盐的潜在不良反应见表2。尽管这种药物有效，但由于会增加PTS患者的死亡率，不推荐使用这种药物。

▌3.4 苯巴比妥

苯巴比妥也用于预防癫痫，可减少突触末端兴奋性神经递质释放。该药物通过随机对照试验确定其对严重脑外伤患者的影响。伤后使用血药浓度为10-25 mg/mL的苯巴比妥治疗，每月一次，持续3年，随访5年。长期预防并未显示癫痫发生率的降低有统计学意义。苯巴比妥也可导致一些副作用（表2）。此外，与其他药物（包括卡马西平，苯妥英钠和丙戊酸酯）相比，苯巴比妥更容易因其不良反应而停用。由于在短期和长期预防癫痫发作有效性方面的证据总体有限，以及众多不良影响，这种药物只能在考虑其他治疗方案后使用。

总的来说，在目前的治疗方案下，损伤后立即预防对于减少早期癫痫发作是有效的。然而，使用这些药物并没有显示改善长期预后。此外，即使在没有脑外伤的病人中，它们治疗的安全窗口狭窄，可能超过有限的有益效果。

临床前模型

为了改善治疗方案，必须设计临床前模型来了解PTE的病理生理学。最近，创伤领域鼓励发展更多的预测创伤性脑损伤的临床前模型，这些模型应该是一致的，可再生的，最重要的是具有临床相关性（表3）。临床前创伤性脑损伤模型将模拟人类脑外伤的损伤机制和病理过程，包括PTE的产生。在过去的十年中，最常见的PTE临床前模型是大鼠液压冲击损伤模型联合戊四氮（PTZ）处理。其他模型包括重物坠落模型联合PTZ、控制性皮层撞击模型（CCI）联合PTZ、CCI联合电休克（见表3）。这些模型已被用于揭示损伤进展导致癫痫的新机制。CCI和液压冲击损伤模型是典型的侵袭性损伤，而闭合性损伤在患者中更为常见。由于分别模拟了加/减速损伤和挫伤，爆炸模型和重物坠落可能在临床上更相关。

表3总结了一些研究中出现的TBI的临床前模型，动物模型，严重程度，是否给予二次冲击，以及其采取的处理与发现

目前使用的模型很少能在没有药物的情况下诱导PTE的自然进展，并且需要非常严重的损伤，或者需要动物非常年轻，或者非常老，因此更容易发展为PTE。虽然诱导自然PTE的模型是理想的，但严重的TBI模型会导致死亡增加。

在啮齿类动物中难以产生自然进展PTE有几个原因。最突出的原因是检测能力不足。与人类不同的是，啮齿类动物通常不会产生类似癫痫发作的明显迹象。因此，与行为表现的观测相比，大脑成像或电子扫描这类检测变得至关重要。

此外，啮齿类动物的寿命较短，因此可能无法充分描绘出PTE发展所必需的时间过程。为了产生稳健的效果，经常使用能造成严重脑损伤的损伤模型。

因此，虽然已有模型显示了相关的损伤机制和病理包括PTE，但由于其相关的高死亡率，它们在常规实验研究中的可行性有限。因此，未来优化的PTE模型可能是一个闭合性中度TBI，可以在更短的时间内产生自然癫痫发作，且长期持续发作。目前，这种类型的模型还没有建立。然而，由于有证据表明血脑屏障（BBB）的破坏诱导早期癫痫发作，因此建议在未来的模型开发中加入血脑屏障破坏。

此外，未来TBI临床前模型的评估应系统监测几个要素，以促进模型开发和优化，包括确定这些模型癫痫发作的时长和长期癫痫发作的持续时间。此外，通过脑电图（EEG）来确定癫痫的次数和类型可使临床前模型的评估更统一。此外， 使用幼年啮齿类动物可能并不对应临床最典型TBI人群。在未来的研究中，使用成年啮齿动物是有益的。

为了建立一个更自然的癫痫发作过程，需要研究构建一个更加具有临床相关性的TBI模型。最近的PTE模型已经缩短了癫痫发生的潜伏期，但仍不能避免使用诱发癫痫的化合物或电休克造成的二次损伤。大多数PTE模型使用PTZ作为癫痫发作的药理诱导剂，其他PTE模型在TBI后使用红藻氨酸（KA）。

由表3所示的研究机制决定选择哪个诱导癫痫发作的化合物。PTZ通过抑制抑制性神经递质GABA（去抑制）诱发癫痫，KA通过激活兴奋性神经递质谷氨酸诱发癫痫。例如，在研究NMDA的兴奋毒性机制时，KA可能是TBI后一个很好的二次损伤。虽然这两种化合物在癫痫领域得到了验证，但TBI后由药理学造成继发性损伤仍值得进一步研究。

目前尚不清楚是什么原因导致了人类迟发性癫痫发作，它可能与慢性神经炎症或其他特发性损害有关。二次冲击模型可以用来构建癫痫发生发展的过程;但是为了有效地模拟临床前的PTE，必须提高对阈下剂量的重视以降低癫痫发作的阈下剂量。理想情况下，该模型将采用低于阈值的药物干预或较低强度的二次冲击来诱导癫痫全面发作。

损伤机制

▌5.1 谷氨酸兴奋毒性

合适的模型有助于提高对癫痫病灶急性产生的了解。动物模型显示，在损伤后的最初几天内，小分子核糖核酸（microRNAs）的破坏导致向癫痫性活动的转变。被破坏的microRNA加剧谷氨酸介导的兴奋毒性。

谷氨酸毒性可能是通过受损血细胞中铁释放导致的，这些受损的血细胞从被破坏的血脑屏障中扩散出来。剩余的存活的神经元参与功能或结构适应，如轴突出芽，导致随后的高兴奋性风险增加。与谷氨酸同时发生变化的是，海马内释放GABA的中间神经元大量减少，导致损伤后早期的去抑制增强。

▌5.2 神经炎症

伤后的数天，受损的大脑区域会启动细胞危险反应，细胞危险反应由一系列的伤害级联反应组成，会打破机体稳态。部分反应依赖于雷帕霉素（mTOR）信号通路相关靶点，导致组织损伤和持续的兴奋毒性。特别是mTOR1c（雷帕霉素靶蛋白1c）在PTE的病理检查中被发现。急性神经炎症激活Akt蛋白，Akt能磷酸化mTOR并导致细胞死亡。但仍需要进一步的研究来阐明mTOR激活的长期效应。

另一个重要的亚急性反应是由toll样受体介导的。toll样受体触发天然免疫系统，调节非天冬氨酸谷氨酸通道。损伤后，这些toll样受体的激活可导致谷氨酸兴奋性持续数周。Wang和他的同事发现，在给予红藻氨酸后toll样受体上调。具体而言，toll样受体4与外伤后颞叶癫痫发作有关。脑胶质细胞上的toll样受体在损伤后会引发强烈的胶质细胞增生反应。

在最初的损伤级联反应后，继而由激活的星形胶质细胞和小胶质细胞介导产生神经炎症。神经炎症可以在损伤后持续数月。磷脂酶A2和脂质代谢的上调在损伤几个月后仍继续激活神经炎症级联反应。传统上促进质粒形成的Plaur基因突变可能使某些个体在损伤后更易产生神经炎症。通过选择性的大脑降温来减少这种炎症被证明是有效的，可以预防啮齿类动物模型中的迟发性癫痫发作。

最近的证据表明，白细胞介素1β是一种脑脊液标记物，可预测PTE患者持续的神经炎症。

▌5.3 tau 病理学

迟发性癫痫在损伤后数年内与tau蛋白过磷酸化和神经变性损伤相关（图1）。锌稳态的不平衡可能导致PTE患者的tau病理改变。锌水平的升高已被证明会在tau神经元中产生活性氧，这可能会导致癫痫发作。TBI也会导致A型钾通道的破坏，进而导致活性氧的释放和海马区神经损伤。在首次癫痫发作后，通常可见内嗅皮层和嗅周皮质的实质性萎缩。此外，mTOR复合物1与神经退行性变有关，导致持续癫痫发作和海马区苔藓纤维出芽增加。这些临床前数据类似于用纤维束成像观测到TBI患者持续性胶质细胞增生，空化和海马硬化。在PTE患者中，海马硬化与tau蛋白变性有关。

图1.TBI后最初的急性损伤（小时-天)引起谷氨酸兴奋和硬化。过度兴奋产生活性氧，导致细胞损害。这个过程是由microRNAs调控的。在亚急性时间点（天-周)，toll样受体和非天冬氨酸-谷氨酸受体的激活导致炎症的发生。这些进一步的损伤加剧了谷氨酸毒性造成的损害，并导致游离铁进入细胞。随着时间的推移（数月或数年)，这种损伤会导致tau蛋白聚集。Tau与锌相互作用，产生进一步的自由基损伤，降低迟发性癫痫的阈值。

▌5.4.机制的总结

在急性期，谷氨酸兴奋毒性介导早期癫痫发作。随着时间的推移，继发性损伤级联反应会激活下游的长期级联，如mTOR激活和toll样受体上调。这些亚急性的变化促进了向PTE的转变。Tau病理改变可进一步促进癫痫发生，增强慢性神经变性。

新靶点

选择具有潜在疗效的化合物取决于两个重要特征。这种化合物的靶点是与癫痫发生发展相关的重要通路吗?它的副作用较小吗?一旦这些问题得到了成功的解答，将化合物用于治疗还是预防是很重要的。治疗可以减少癫痫发生后发作的次数。预防可以防止癫痫的发生或较晚发作。

虽然既往的研究重点一直是在创伤后癫痫急性发作的医疗管理和/或预防，但最近的研究已将重点转移到创伤性癫痫发作和迟发性癫痫发作之间的潜伏期，后者发生在创伤后数年。这些研究已经探索了许多治疗靶点，包括直接或间接调节神经递质（即AEDs)，细胞内信号转导，大麻素受体，炎症，低体温诱导和生酮饮食的效用。这些研究的结果得到了广泛的关注，我们下面将简要总结这些研究的结果。

▌6.1 治疗

SR141716A，又称利莫那班和阿康普利亚，一种大麻素CB1受体的逆激动剂，以前作为食欲调节剂适用。Echegoyen和他的同事在TBI后癫痫发作阈值的临床前期研究中对该药物进行了研究。在TBI后6周，采用横向液压冲击模型和红藻氨酸诱发癫痫，研究者评估了SR141716A调节红藻氨酸诱发癫痫的潜伏期和TBI后总时间的作用。与载体相比，SR141716A减少了癫痫发作的潜伏期，减少了TBI后的总时间。然而，当该化合物在受伤后20分钟使用时，没有观察到任何保护作用。尽管临床前研究很有前景，但由于抑郁症和自杀倾向的比例增加，该化合物从市场上撤下。

Minozac是一种很有前途的抗炎药，目前正用于治疗许多神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症和多发性硬化。这些作用能否长期持续，以及这种化合物是否会在临床上进行评估，还有待观察。无论如何，这些初步研究显示炎症是TBI后癫痫发展的治疗靶点。

▌6.2 预防

由于抗癫痫药物治疗（AED）在癫痫治疗中的应用常常达不到理想的效果，人们对替代治疗方法和技术进行了大量的探索。在临床文献中最常见的讨论之一是生酮饮食的实施。酮体已被证明具有抗惊厥作用，禁食可减少癫痫患者的癫痫发作次数（图2）。Schwartzkroin和他的同事在一项临床前研究中使用了这种方法，研究了横向液压打击损伤后氟醚诱导的癫痫易感性。然而，在本研究中，在考虑癫痫发作阈值和持续时间时，饮食方案对发作易感性没有影响。

图2.癫痫的新治疗方法通常针对GABA和谷氨酸配体通道以及电压门控阳离子通道的调控。先前探索的治疗方法包括:抑制大麻素受体CB1，生酮饮食，囊泡活性的调节。这些治疗需要进一步的研究。

另一种预防TBI后癫痫发作的非药理学方法是低温。低温一直被认为是一种潜在的神经保护策略，在某些神经损伤的临床前和临床研究中，与保护性行为和生物化学效应相关。

Atkins和他的同事评估了低温治疗在TBI后长期改变戊四氮（PTZ）诱发癫痫的能力。研究表明，在损伤后30分钟开始给药4小时后，降低体温可以减少PTZ诱发的癫痫发作次数，减少苔藓纤维出芽，但对癫痫发作的严重程度没有影响。

▌6.3 耐药PTE的治疗方案

迄今为止的所有临床研究都强调对损伤后癫痫的急性控制，没有发现任何药物能成功地长期调节癫痫。然而长期控制至关重要，因为即使在受伤后10年，PTE在成人和儿童中的相对风险仍然很高。

尽管广泛的AED发展（自19世纪80年代以来超过15个第三代AEDs），仍有30-40%的患者对癫痫发作控制不满意。控制不满意或医学上的难治性癫痫，是指两种不同药理学药物仍未能控制癫痫发作，并可通过颞叶皮质中存在神经结构异常（常在PTE中发现）来预测。

目前正在进一步研究N-乙酰半胱氨酸和黄体酮等补充剂对治疗PTE的保护作用，但到目前为止，这些结果还未得出明确结论。对于难以控制的病人，如果能在影像学和/或电生理学研究中确定癫痫灶，可以选择手术切除。对于那些不适合手术切除的患者，可以选择其他的治疗方法，比如放置迷走神经刺激器。

▌6.4未来的研究方向

未来的工作需要阐明与PTE的发生发展相关的临床前研究和临床研究中记录到的复发性兴奋性网络的分子机制，以及调节这些机制的方法。通过改变创伤后过度分支和复发性的树突分支可能有效。

为此可能需要对涉及神经元生长和发育的分子和通路进行研究。尤其令人感兴趣的是JNK介导的信号传导，这不仅在临床前和临床研究中涉及到癫痫的发展，也涉及到与TBI相关的神经变性。但必须仔细考虑靶向JNK通路的潜在副作用。

如前所述，目前的治疗或AEDs主要针对电压门控阳离子通道（电压门控Na+通道或T型电压门控Ca2+通道中的α亚基），或调控GABA介导的信号通路。其他与神经传递相关的治疗靶点已通过分子克隆发现，并将发现更多可能的靶点。这包括许多Ca2+通道亚基和相关蛋白。

同样的，其他离子通道（A型和M型电压门控K+通道）和离子型谷氨酸受体可能代表治疗发展的其他方向。来自临床前癫痫模型的新研究发现了一系列额外的靶点，如G-蛋白偶联受体（GABAB和代谢型谷氨酸受体），神经递质转运体（质膜和囊泡转运体），超极化激活及环化核苷酸调控的阳离子（HCN）通道亚基和连接素。

很明显，虽然上述靶点代表亚急性期的直接治疗，但间接或上游信号通路可能同样可行。例如，脑源性神经营养因子（BDNF）长期以来被认为在突触发生和突触修饰中发挥作用，但也与癫痫发生有关。BDNF发挥一系列效应，从门控离子通道到蛋白磷酸化，再到TrkB介导的细胞内第二信使级联的激活。所有这些变化都可能成功地调节离子通道的功能特性。

总结

在TBI后，PTE仍然是一个严重的问题。尽管在神经损伤后的头7天广泛使用AEDs，但在过去的一个世纪里，迟发性癫痫的发生率并没有下降，更重要的是，没有方法能预防迟发性癫痫。TBI降低了癫痫发作的阈值，但我们对其发生发展过程的理解仍远远不足。为了预防迟发性癫痫，必须建立临床相关的临床前模型，以探索与癫痫发作相关的重要机制。

值得进一步研究的重要的途径之一是谷氨酸兴奋毒性和TBI后的继发损害。正如PTZ二次冲击研究所显示的一样，解除对GABA的抑制至关重要。另一个需要重点研究的领域是癫痫发作和神经变性之间的关系。

尽管PTE的机制很复杂，但目前正在进行临床前研究的一些新疗法很有前途。在向临床试验过渡的过程中，随着新方法和治疗手段的发展，必须仔细考虑其有效性，安全性和生物利用度。提高对PTE的全面理解将有助于未来选择性地采取措施治疗和预防迟发性癫痫。

关键点

1.创伤后癫痫是脑外伤患者至关重要的问题，没有有效的治疗方法来预防迟发性癫痫发作。

2.构建能充分反映创伤后癫痫的病理过程的临床前模型，对于更好地理解损伤的发生发展机制至关重要。

3.新的治疗方法可能会针对那些联系急性损伤与慢性改变的通路。

本文来源：中国癫痫病友会

本文作者：莫煜楠 彭倩宜

责任编辑：陆离先生

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