王莽貌似谦卑，但内心却极为狠毒
然而，此时有一位劲敌却挡在王莽面前，此人便是他的表兄、卫尉淳于长。身为王太后的外甥和汉成帝的表弟，淳于长擅长阿谀奉承，不仅在姨母面前很吃香，还因为在册封赵飞燕为皇后的事情上立下大功，深受汉成帝的信任。等到王根流露出想要退休的想法时，汉成帝想到的第一代替人选，便是淳于长。
为了扳倒淳于长，王莽便秘密搜集表兄私下里封官许愿、与废后许氏暗中来往等罪状，随即向王根告密。王根听后很生气，便将这些事全部汇报给王太后，后者闻言也是大怒，下令罢免淳于长的职务。待淳于长的罪证得以坐实后，太后又逼令他在狱中自杀。淳于长既死，王莽清除心腹大患，如愿以偿地当上大司马。
是时，太后姊子淳于长以材能为九卿，先进在莽右。莽阴求其罪过，因大司马曲阳侯根白之，长伏诛，莽以获忠直...根因乞骸骨，荐莽自代，上遂擢为大司马。见《汉书·卷九十九上·列传第六十九上·王莽传上》。
淳于长因有希望继任大司马，被王莽告密害死
王莽担任大司马才1年时间，汉成帝便驾崩，侄儿汉哀帝即位。哀帝在位期间，太皇太后王氏的家族一度失势，王莽不仅丢掉大司马的职务，还被驱逐到封地新都，并受到朝廷的严密监视。王莽为防止被抓到把柄，便在封地内低调行事，没想到却因次子王获无故处死家奴，给他闯下大祸。
事情发生后，王莽担心此举会被朝中的政敌抓住把柄，便不顾妻子的苦苦阻拦，决意“大义灭亲”，逼令王获自杀（“莽杜门自守，其中子获杀奴，莽切责获，令自杀。”引文同上）。王莽此举固然收到好评，却也在世人心目中留下冷血无情的形象。
王莽在封地隐忍了6年时间，终于在汉哀帝驾崩、汉平帝即位后，复出再任大司马，重掌朝廷大权。王莽为了能长期控制朝政，便吸取当年的教训，禁止平帝的生母卫姬入京。但王莽的做法却遭到长子王宇的反对，后者因担心此举会触怒平帝，便建议让皇帝与生母会面，由此遭到王莽的严厉申斥。
王宇因得罪父亲王莽，竟然被毒死
王宇为了让父亲改变心意，便让妻舅吕宽趁半夜将狗血洒在王莽府邸门口，想用“上天示警”来吓唬他，不料却被守门的侍卫发现，并告知王莽。王莽听闻消息后大怒，竟然不顾妻子的苦苦哀求，把亲儿子王宇逮捕入狱，随即又用毒酒赐死。事后，王莽又处死儿媳吕嫣，并诛灭吕宽三族。
宇与师吴章及妇兄吕宽议其故，章以为莽不可谏，而好鬼神，可为变怪以惊惧之...宇即使宽夜持血酒莽第门，吏发觉之，莽执宇送狱，饮药死。宇妻焉怀子，系狱，须产子已，杀之...莽因是诛灭卫氏，穷治吕宽之狱。引文同上。
如果说王莽告发表兄、诛杀有罪的两位亲儿还算是“大义灭亲”的话，那么等到他称帝后对于至亲的迫害，则只能证明他是个冷血无情之徒。由于俩亲儿接连被丈夫所杀，王莽的妻子王氏哭瞎了双眼，尽管后来成了新朝的皇后，但从未享受过一天的快乐生活。在这种情况下，王莽非但没有抚慰妻子受伤极深的心，反而因小过诛杀孙子王宗、孙女王妨，导致王皇后因哀伤过度而死。
地皇二年（公元21年），就在王皇后去世当年，四子王临因与王莽的情妇、宫女原碧私通，被父亲逼令自杀（“赐临药，临不肯饮，自刺死。”引文同上）。数日后，三子王安和两个孙子也暴卒（“是月，新迁王安病死...孙公明、公寿病死。”引文同上），至此，王皇后所生四子全部死于非命。
至于王莽的女儿、平帝的皇后王氏，同样因为丈夫被王莽毒杀，年仅15岁便成为寡妇，余生在落落寡欢中度过。等到新朝灭亡后，小王皇后因担心会被叛军抓捕、侮辱，最终竟跳进火海中自焚而死（“及汉兵诛莽，燔烧未央宫，后曰：‘何面目以见汉家！’自投火中而死。”见《汉书·卷九十七下·外戚传第六十七下》）。
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