抗体是体液免疫的关键分子，能够通过其Fab区段广谱特异性识别并结合各类抗原。抗体多样性形成是一个复杂的过程，体细胞高频突变是重要的因素，抗体可变区积累的突变能够赋予更强的中和能力，促进抗体成熟。此外，抗体类别转换也能够实现抗体5种同种型（IgM、IgG、IgA、IgD、IgE）的转变，发挥不同的免疫细胞激活作用，以及亲和力的改变。然而这些抗体谱系成熟方式对于HIV感染应答的作用还未有深入的研究。近日，南非国家卫生实验室传染病研究所的研究人员在国际期刊Cell Reports发表报道文章，研究发现HIV特异性抗体不同同种型对HIV逃逸突变体的作用，阐明了抗体类别转换在病毒-抗体共进化中的作用，题目是“Antibody Isotype Switching as a Mechanism to Counter HIVNeutralization Escape”。
标题
研究者之前从HIV-1 C亚型感染患者中分离了一株单克隆IgA1抗体CAP88-CH06。基于此，通过对该患者外周血单个核细胞不同时间点下一代测序纵向分析，发现了包括IgG1-3、IgA1-2在内的多种同种型。在HIV感染46周内，平均体细胞高频突变明显增强，同时中和滴度明显提高，而在108周后仅检测到只有很少突变的一条序列，是在早期感染中突变产生并持续保留下来。由于重链对病毒中和起更重要的作用，体细胞高频突变主要发生在重链。分析重链区段发现，在不同时间段主要的抗体同种型有明显差异，在11周IgG1为主，17-38周则是IgG3，后期则主要是IgA1，各同种型都表现出明显的体细胞高频突变特征。谱系分析推测不同抗体的最后共同祖先基因可能是IgG3，之后逐渐分化为IgG1，IgA1等。类别转换过程中也存在明显的体细胞高频突变，特别是IgG1向IgA1转变过程。
抗体同种型谱系分化
为了探究抗体的多样性形成对病毒-抗体共进化的作用，研究者选取了带有体细胞突变的不同重链序列并与CAP88-CH06轻链序列共表达，通过Env假病毒中和试验测定了不同抗体的活性。最后共同祖先抗体能够有效中和初始传播HIV，而且体细胞突变频率越高，中和能力越强。但是感染57周后没有单克隆抗体能够中和病毒，即病毒产生了逃逸突变株。这些结果表明体细胞高频突变在病毒逃逸突变产生前对抗体成熟其重要作用。
同时研究者发现不同同种型抗体对病毒具有不同的中和活性，IgG3和IgA1中和活性较好。IgG3类抗体能够通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）发挥抗病毒作用。因此抗体的同种型也能够影响对病毒的中和作用。
不同抗体中和效力
通过深度测序发现能够逃逸CAP88-CH06的HIV毒株，在感染13周出现了I339N、E343K、E350K和K358del等突变株，感染38周后这些突变株占据了90%的病毒群体。与之前假病毒结果类似，带有体细胞高频突变的抗体更为成熟，中和活性更强。然而即使最成熟的抗体也无法有效结合K358del和I339N+E350K双突变体。IgG3和IgA1类抗体能够对E343K和I339N的突变体有效中和，因此在应对突变毒株时，抗体类别转换比体细胞高频突变更为重要。
抗体对突变株中和活性
该研究显示了抗体成熟对于机体应对病毒突变的重要作用。病毒的突变固然会引起许多不可控的结果，如药物、疫苗等失效，然而事实上人体产生的抗体等免疫分子也可以产生突变，应对逃逸病毒，因此深入理解抗体的多样性产生机制将有助于更好应用于开发抗体和疫苗。
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