靶向治疗药物的应用改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后，近年来在NSCLC围手术期中也开展了靶向治疗的相关探索。ALK重排作为继EGFR突变后最为重要的靶点，ALK TKI在ALK阳性NSCLC围手术期中的应用现状和前景如何？【肿瘤资讯】特别邀请到湖北省人民医院胸外科主任耿庆教授与我们深入探讨这一话题。
ALK TKI为ALK阳性晚期NSCLC患者带来长期生存获益
耿庆教授：ALK阳性NSCLC的发生率并不高，约为 3%~7%，但其治疗效果相当理想，研究结果表明，ALK TKI能显著延长患者的生存期，因此ALK重排被称为“钻石突变”。克唑替尼是全球首个获批用于ALK阳性NSCLC治疗的靶向药物，在克唑替尼上市之前，人们对ALK阳性NSCLC的理解并不深入，缺乏有效的治疗手段，因此治疗效果并不理想，预后也不好。Ⅲ期PROFILE 1014研究证实，相比化疗，克唑替尼能够显著延长患者的无进展生存期，提高治疗的有效率，奠定了克唑替尼的一线标准治疗地位。克唑替尼上市后，ALK阳性晚期NSCLC患者的总生存得到了明显的改善，多项真实世界研究的数据显示，一线克唑替尼序贯后代ALK TKI的治疗模式能够让ALK阳性晚期NSCLC患者的中位总生存期超过7年，实现长期生存。
靶向治疗是NSCLC围手术期治疗的潜力军
耿庆教授：靶向治疗最早应用于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者并带来了明显的生存获益。在临床实践中，其实有一大部分驱动基因阳性患者是可进行手术治疗的早期患者，而将靶向治疗延伸到这类患者中应用是目前的研究热点，包括辅助和新辅助靶向治疗。对于辅助靶向治疗，由广东省人民医院吴一龙教授牵头的CTONG 1104研究和天津市肿瘤医院王长利教授牵头的EVAN研究均证实，EGFR TKI用于可手术EGFR突变NSCLC的术后辅助治疗，相比辅助化疗能够延长无病生存期。此外，第三代EGFR TKI奥希替尼用于辅助治疗的ADAUUA研究也取得阳性结果。由此可见，靶向治疗在驱动基因阳性NSCLC的辅助治疗领域具有很广阔的发展空间。
ALK TKI用于NSCLC围手术期治疗的探索不断
耿庆教授：当前肺癌已进入精准治疗时代，外科医生也会参照患者的基因检测结果，为其提供合适的治疗选择。EGFR是肺癌患者中较为常见的治疗靶点，而ALK重排作为继EGFR后最为重要的靶点，无论是辅助还是新辅助治疗，在ALK阳性NSCLC患者的围手术期治疗均开展相关的探索。在临床实践中，对于合适的患者，会建议在将ALK TKI联合化疗用于新辅助治疗和辅助治疗。当然就目前而言，相关研究纳入的样本量较少。一项小样本的临床研究纳入了无远处转移、N2的ALK阳性NSCLC患者，探索了ALK TKI用于新辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示，在纳入的11例患者中，其中10例取得了部分缓解，2例患者达到病理学完全缓解（PCR），3例患者在新辅助治疗后实现了降期，所有11例患者均成功接受了手术治疗，达到R0切除，同时没有发生手术相关并发症。该小样本研究显示，ALK TKI用于新辅助治疗的安全性和耐受性较好。
NSCLC围手术期靶向治疗的展望
耿庆教授：与EGFR突变相比，ALK、ROS1、C-MET、BRAF等突变均为较为罕见的突变，在此类NSCLC患者的围手术期治疗上，缺乏大型多中心Ⅲ期临床研究证据，靶向治疗能否作为围手术期标准治疗方案写进指南，仍有待进一步的研究数据支撑。而对于新辅助治疗，主要治疗群体是ⅢA期患者，ⅢA-N2期肺癌的异质性很强，包括单占、多占还有融合淋巴结转移，病理上包括鳞癌、腺癌和腺鳞癌等。未来是否能通过基因检测在N2期患者中进行更细的分层，从而为患者提供个体化治疗，是今后的研究方向和治疗趋势。未来，我们还需要更多大型多中心研究数据来提供循证医学的依据。另外，在治疗模式上，靶向治疗是否需要两药或多药联合，是否能与免疫治疗联合，这些问题都有待临床医生进行更深入的研究。
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责任编辑：Zack
排版编辑：Grace
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