如何防治RA中的心血管并发症？听听专家怎么说！
专家简介
穆荣教授
北京大学第三医院风湿免疫科教授
博士生导师
北京中西医结合学会风湿病学委员会副主任委员
海峡两岸专委会风湿病学常委
北京免疫学会常务理事
亚太风湿联盟教育委员会委员
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为主的自身免疫性疾病，可累及心肺、血液、神经等器官和组织，引发众多并发症。
RA患者的标准化死亡率（standardized mortality ratio, SMR）为1.47（95%Cl：1.19-1.83）。也就是说，与一般人群相比，RA患者死亡风险增加了47% [1] ，其中，心血管疾病（CVD）是导致RA患者死亡的最主要原因 [2] 。本期，我们邀请到的是北京大学第三医院穆荣教授，就RA患者的CVD风险以及相应治疗管理策略分享其观点和建议。
1
心血管疾病——RA患者不可忽视的隐形杀手
RA患者的CVD发生风险较一般人群增加了48% [3] 。在一项纳入50项研究、共计91618名RA患者的综述中显示，有39.6%患者因CVD事件死亡 [4] 。RA已成为CVD的独立风险因素。
为何RA患者的CVD风险会显著增高？其发生心血管事件的危险因素又有哪些？穆教授告诉我们：“RA患者的CVD发生机制非常复杂，其原因是多方面的。”
慢性炎症：RA与CVD在炎症和免疫机制方面存在着相似性。RA是一种炎症性疾病，较高的疾病活动水平促使系统性炎症和促炎细胞因子产生，继而导致氧化应激、脂质代谢和血管内皮功能等发生异常，使CVD发生风险增加。
自身抗体：RA常见的自身抗体如抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）可作用于蛋白质翻译后修饰，对心血管系统产生有害影响，增强全身/局部炎症。自身抗体阳性被证明与缺血性心脏病、慢性心力衰竭等发病风险的增加有关。
传统危险因素：RA和CVD之间有一些共同的传统危险因素，如肥胖、吸烟、活动减少、高血压、血脂异常等。这些传统危险因素的存在有可能加剧了RA患者中CVD的发生。
图1：RA与CVD的关联机制[4]
以上是RA与CVD的主要关联机制 [4] 。多种机制相互作用，增大了RA患者发生CVD的风险。因此，在临床实践中，除了关注RA本身的疾病诊治，还应重视CVD的防治。
2
RA治疗药物的心血管安全性探讨
随着RA基础研究的进展及对RA认识的不断深入，新药和新的治疗手段不断涌现。不同药物在治疗RA时所带来的CVD风险不尽相同，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素可增加CVD风险，而改善病情抗风湿药（DMARDs）与降低CVD风险相关。
生物制剂是RA的常用治疗药物，通过精准靶向RA发病机制中的一些关键靶点，快速阻断炎症，发挥疗效。通过生物制剂治疗，患者对NSAIDs和激素的持续暴露量降低，炎症控制得更好，发生卒中/短暂性脑缺血等CVD风险相对较低 [5-6] 。
近年来，生物制剂不断推陈出新，极大程度地助力了RA治疗方案的优化。阿巴西普是国内新上市的生物制剂，是T细胞共刺激信号调节剂，能够直接抑制T细胞活化，间接抑制B细胞活化；阿巴西普还能减少多种炎性因子的产生，并一定程度减少自身抗体分泌，有效控制RA疾病活动度。
”研究证明，阿巴西普可显著降低RA患者的CVD风险。”穆教授指出：“从现有数据来看，阿巴西普的心血管安全性可能优于肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂。对于具有潜在心血管危险因素的RA患者，临床上选择阿巴西普治疗可能会更为安全。”
目前关于阿巴西普在RA治疗的心血管安全性研究主要有以下几项：
美国回顾性队列研究：纳入47183名RA患者，比较使用不同生物制剂治疗后的冠心病发生风险。结果发现，不同生物制剂治疗约一年半后，患者无心肌梗死（MI）的生存率平均在99%左右。其中，阿巴西普治疗的患者生存率数值上高于利妥昔单抗、英夫利西单抗及依那西普等TNF拮抗剂 [6] （图2）；
图2：RA患者未患心肌梗死（MI）的生存率（Kaplan-Meier生存曲线）[6]
一项比较伴或不伴CVD的RA患者应用阿巴西普或TNF拮抗剂的心血管安全性研究结果显示：在所有患者以及基线合并CVD的患者中，与TNF拮抗剂相比，接受阿巴西普治疗的患者CVD风险降低约20% [7] ；
图3：A. 总RA患者；B. 伴CVD的RA患者；使用阿巴西普或TNF拮抗剂治疗后的CVD风险[7]
在比较伴或不伴糖尿病（DM）的RA患者应用阿巴西普或TNF拮抗剂的心血管安全性研究中，Medicare数据库的分析结果显示：阿巴西普组未发生复合CVD事件的患者比例略高于TNF拮抗剂组（图4A）；而在DM亚组分析中，伴DM的RA患者接受阿巴西普治疗发生CVD的风险显著低于TNF拮抗剂组（图5） [8] 。
图4：Medicare（A）和MarketScan（B）数据库中，主要倾向评分匹配队列的无复合心血管疾病事件生存曲线[8]
图5：阿巴西普与TNF拮抗剂之间继发性心血管事件的风险比较[8]
中国台湾研究团队在欧洲抗风湿病联盟（EULAR）2020年会报告的最新研究结果显示：应用阿巴西普治疗RA可降低主要不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死、冠状动脉血运重建和缺血性卒中）的发生风险（图6） [9] 。
图5：多变量条件logistic回归分析显示，应用阿巴西普可降低MACE的发生风险[9]
以上研究结果均有力地证明，阿巴西普在RA治疗中心血管安全性良好，可有效降低RA患者的CVD风险。
穆教授强调：“科学合理用药非常重要。临床医生一定要对药物的作用及可能风险有清晰认识，才能权衡利弊，发挥治疗药物的优势，避免其可能的不良反应”。
临床实践中，医师在做好治疗风险评估的同时，也应加强与患者的沟通交流，实现医患共同决策。
3
RA患者的CVD预防与管理策略
RA是一种慢性进行性疾病，需要长期综合管理以改善患者预后。预防和管理RA患者的CVD并发症，对于增加其生存获益至关重要。
对于RA患者CVD的防治策略，穆教授谈了自己看法和建议：“RA患者的CVD并发症是多因素促成的，所以防治也应该遵循多面立体的管理思路，比如生活方式的调整、血压血脂的控制、RA疾病本身的控制等”。
生活方式的调整：保持健康的生活方式是RA患者预防和管理CVD的基础，主要包括戒烟、体重管理、控制饮食、加强体育锻炼等 [10] ；
血压血脂的控制：高血压、血脂代谢异常是CVD发生的重要传统危险因素。RA患者血压、血脂的控制应符合相应准则并定期监测。可在心内科医生的指导下合理使用他汀类、依折麦布（Ezetimibe）等降脂药以控制血脂；或肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、钙离子通道拮抗剂、β-受体阻滞药和利尿剂等控制RA血压 [10] ；
控制炎症，降低RA患者疾病活动度：炎症是RA和CVD并发症共同的病理基础，控制炎症可以起到双重获益的作用 [10]；
治疗药物的管理：选择合适药物对于防治高危RA患者的CVD风险至关重要。阿巴西普能减低RA患者的CVD风险，有潜在CVD风险的患者可以考虑选用此类安全性高的药物，避免激素、NSAIDs的长期使用 [10] 。
图7：降低RA患者CVD风险策略[10]
有效防治RA患者的CVD风险，需要风湿免疫科、心血管科等多科室的参与和合作，无论患者还是医生，都需要提升自身对疾病的相关认识，共同促成治疗目标的达成。
4
小结
CVD是RA常见的合并症和并发症，是导致RA患者死亡的最主要原因。除传统高危因素外，炎症、自身抗体以及治疗药物等都可能成为促进RA患者CVD发生的因素。
在实际临床诊疗中，应从多方面对RA患者的CVD风险进行预防和管理，如生活方式的调整、积极控制炎症及选择心血管风险较低或具有保护作用的药物。
阿巴西普是国内新上市用于治疗RA的生物制剂，研究证据证明其可降低RA患者的CVD风险，较TNF拮抗剂效果更为显著，具有一定优势。
参考文献：
[1] Dadoun S, Zeboulon-Ktorza N, Combescure C, et al. Mortality in rheumatoid arthritis over the last fifty years: systematic review and meta-analysis[J]. Joint Bone Spine. 2013;80(1):29-33.
[2] Blum A, Adawi M. Rheumatoid arthritis (RA) and cardiovascular disease[J]. Autoimmun Rev. 2019;18(7):679-690.
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