IFIS：浅谈组胺不耐受症以及无处不在的组胺

在西方，大约有20%的人口患有食物不耐受或吸收不良综合征。英国营养基金会（British Nutrition Foundation）的定义是：“食物不耐受是对食物的一系列不良反应，包括酶缺乏导致的过敏反应、药理反应（pharmacological reactions）和其他不明反应。”

临床医师将食物不耐受者所表现的诸多症状归类为肠易激综合征（IBS）。临床医师在诊断食物不耐受的过程中，如果遇到一系列与之高度相似的胃相关症状，则其诊断难度陡增，因为这些症状往往也属于肠易激综合征。在这种情况下，肠易激综合征一词已演变为一个用于描述胃相关疾病的综合性术语，并不适用于那些表现出特定症状的不耐受症患者。

血管活性胺不耐受（Vasoactive Amine Intolerance），一般称为组胺不耐受（HIT），也是一种常被临床医师误诊为肠易激综合征的慢性病。针对血管活性胺不耐受的研究显示，此类不耐受症可能导致患者被误诊某些类型的食物不耐受症患者。全球1%左右的人口患有HIT。

人体内的组胺是一种信号传递分子，具备多种生理功能。组胺在细胞生长、葡萄糖代谢、趋化作用和吞噬作用中均具备重要意义。

组胺本身与过敏反应和炎症有着密切关系。组胺可在人体内合成，由组氨酸脱羧酶（HDC）对L-组氨酸（L-histidine）进行脱羧生成。组胺广泛存在于人体各类细胞当中，包括肥大细胞、嗜碱粒细胞、胃粘膜以及将其存放在自身胞内颗粒当中的组胺神经元。此外，少量组胺还合成于淋巴细胞和上皮细胞内。

组氨酸代谢成组胺的过程

其间，组氨酸会通过使用二胺氧化酶（以下简称DAO）和/或组胺N-甲基转移酶（HNMT）这两种途径进行分解。组胺的降解过程似乎取决于其在人体内的位置。对于HIT患者而言，研究焦点主要在DAO的降解途径，因为学术界认为，DAO扮演着胞外组胺清洁剂的角色。DAO仅对体内与胃部有关的某些组织发生影响。

HIT为何难以诊断并有可能被误诊为肠易激综合征？

我们可以在各类不耐受症于人体内的表现形式中找到答案，因为不耐受患者所表现出的一系列症状，可能出现一次，也可能持续数个月。

HIT患者可能表现出的所有潜在症状

组胺最为人熟知的两个方面包括：与枯草热存在关联；是过敏反应和过敏性休克的一种递质。作为一种不耐受症，HIT的本质在于，体内组胺的积累和分解发生失衡。导致组胺不耐受的机制有很多。包括：从环境或高组胺食物中摄入大量外源性组胺、人体肠道微生物种群发生变化、肠漏症、消化道出血、肥大细胞增多症以及在过量使用处方抗生素的同时，缺乏对其影响加以抑制的益生菌。

如上图所示，HIT的症状的数量多种多样，而且有很多变型，患者有时可能会在短时间内表现出各类症状，有时又会随机表现出某些症状，导致患者和临床医师对症状起因感到困惑。

某些最常见的症状会出现在患者皮肤上，包括发痒、复发性湿疹、隆起、荨麻疹和皮肤赤红。消化道症状往往包括疼痛、绞痛、肿胀、腹泻和酸反流等。 发现未经正确诊断的HIT患者还存在呼吸系统症状（例如流涕、久咳）、哮喘类症状、胸闷以及锻炼时呼吸困难的问题。更为严重却并不罕见的症状还会出现在神经和心血管系统之中，比如头疼、心悸、血压增高、焦虑、昏厥和精神混乱。慢性症状包括系统疲劳、痛经、心理健康、惊恐性障碍、抑郁和失眠。

目前，在组胺不耐受诊断方面，尚无明确的黄金准则。这方面的建议做法是，至少为患者确诊两种与HIT普遍相关的症状。之后，患者必须记录每日的食物摄入情况及其日间/夜间所出现的症状。这可以确定患者从外源性来源所摄入的组胺量，并了解所摄入的食物和症状之间是否存在任何关联。

在此之后，患者采用不含组胺食物的饮食方式，观察症状在采用低组胺饮食后是否有所改善。由于不可能从人体内完全清除组胺，因此临床医师必须排除导致患者症状的任何其他原因，例如通过刺皮试验检查是否存在食物过敏；是否存在可能导致患者症状的任何药物副作用。如果患者在一个月内采用低组胺饮食后症状出现缓解，则表明患者有可能患有HIT。

下面我们聊一聊哪些食物是高组胺食物

无处不在的组胺，哪种食物的组胺含量高？

低组胺饮食具有较大的局限性，因为许多食物天然含有一定量的组胺，有些含量比其他高而已。这方面的建议做法是，患者同意继续采用低组胺饮食，同时由一名注册营养师为其提供帮助，以确保患者在饮食受限期间避免出现任何营养不良问题。考虑到这种饮食的局限性，要求患者终生采用这样的饮食方式是不合适的。

组胺释放性食物和高组胺食物列表，仅供参考

这个图表详细列出了科学证明的高组胺或组胺释放食物和食物种类。然而，该列表并不完整，组胺不耐受患者可能会因摄入其他食物而产生反应和症状。总的来说，在低组胺饮食期间，患者不得摄入这些食物，或者仅能少量摄入。

图表中显示的需要避免摄入的食物种类太多，因此长期坚持采用低组胺饮食不太现实，最终有可能导致营养不良。可以看出，表中的微生物发酵食物如酒类、奶酪、咸肉可对HIT患者造成不利影响，因为某些种类的肠道细菌会从这些食物及其有机副产物化合物中产生组胺。

对于某些患者而言，其肠道健康往往和其罹患HIT的起因有关。2018年，M Schink和P. C Konturek对组胺不耐受患者的微生物模式进行了研究，他们希望查明此类患者和健康人群在肠道菌群方面是否存在区别。他们尤其关注了聚集在患者肠道内的各类细菌是否对其组胺不耐受和症状产生了影响。该研究得出的结论是，肠道健康对宿主的免疫功能具有很大影响，产生于肠道内的以细菌为主的代谢物对人体健康的影响十分巨大。

该研究强调，某些菌系具有组氨酸脱羧酶抑制作用，这将阻碍体内的组胺降解为组氨酸。同样，HIT患者的肠道菌群似乎也不平衡，其体内含有更多变形菌门（Proteobacteria）。变形菌门通常被视为肠道菌群失调的标志，可导致肠道发炎，影响肠道上皮层。变形菌门的增多还会造成结肠含氧量增加，促进兼容性厌氧菌生成，导致肠道各类双歧杆菌数量失衡。双歧杆菌通常和良好的肠道健康状况存在关联。有观点认为，肠道发炎会破坏成熟的上皮细胞，后者含DAO酶，能够帮助降低外源性组胺的水平。肠道菌群和肠道细胞失调可能导致内源性组胺水平的增加。

那么，你是否正为终生组胺不耐受而感到困扰呢？由于这是一个相对较新的研究领域，许多临床医师尚不了解HIT的成因，也不知道如何为其患者诊断HIT，因此，对于长期预后的问题，业界目前尚未达成共识。目前尚不清楚患者能否彻底治愈HIT，也不清楚患者是否需要在余生中对HIT进行个人管理。

然而，对于HIT患者而言，希望尚存。目前有研究显示，采用多管齐下的HIT治疗手段，可实现对症状的长期治疗。这包括：寻找触发食物；坚持采用低组胺饮食；通过瑜伽或冥想控制压力水平；补充特定维生素和矿物质；以及摄入组胺友好型益生菌。考虑到营养不良风险的存在，建议患者不要长期采用受限制的组胺饮食方式。

然而，一项由Lackner S和Malcher V及其同事开展的研究却显示，采用并坚持低组胺饮食，只会偶尔或在症状突然复发期间，促进DAO酶水平的增加并减轻症状，总体而言，这对患者健康存在积极影响。

如前文所述，DAO酶含量的下降可能是导致健康人群罹患HIT的一个原因。肠道上皮细胞失调能够破坏DAO酶的分泌效率，导致DAO水平下降和症状加重之间形成一种间接关联。其他几项调查性研究的结果也证实，服用DAO酶补充剂可对症状进行缓解。目前，此类补充剂市面上有售。它们包含一种猪肾制剂，后者的DAO酶浓度很高。有观点认为，外源性DAO会分解肠道内的外源性组胺（例如食物中的组胺），能够减少组胺的积累。然而，对于DAO补充剂的效果以及它们在肠道内的实际生物流程的认知，仍需开展更多研究。

目前建议同时采用多种方案来帮助HIT患者，包括：低组胺饮食；摄入益生菌帮助改善肠道菌群多样性；减轻肠道炎症；以及抗组胺剂的使用。在这方面，维生素辅助因子也引起了人们的关注，原因在于它们可以帮助DAO酶降解组胺，例如B族维生素。证据显示，维生素B6和维生素C可缓解晕船和组胺不耐受症状。目前尚无法彻底了解维生素C和维生素B6对HIT患者的全部效果。然而，某些研究指出，它们可能具备治疗效果，原因可能是其对DAO酶具有辅助作用，甚至会在体内以天然的方式增加DAO酶的水平。

Jarish R及其同事研究了维生素C补充剂对晕船者的治疗效果。他们发现，晕船和组胺不耐受症状之间存在关联。他们还注意到，在其研究过程中，服用维生素C补充物的受试者内DAO水平上升，晕船症状得到缓解。他们还特别提到了萨摩亚人。一直以来，萨摩亚人在出海之前都会吃1-2 个芒果，以防止出现晕船症状。芒果的维生素C含量同许多柑橘类水果相当，例如柑橘和柠檬。不同于柑橘和其他柑橘类水果，芒果还是一种低组胺水平的水果。因此，这是一种很有趣的芒果疗法，既可以将其加入到HIT患者的饮食当中，也可以通过芒果补充维生素C。

很多组胺不耐受患者提到，他们有一种孤独或绝望感，尤其是当其面对不了解其病因、无法解读其症状并且不理解这些症状对个人日常生活影响的医疗人员时。组胺影响可能是长期和痛苦的，它会让某些人产生持续恐惧。

在这个领域，还需加大研究力度，寻找HIT的主要成因，以及如何帮助患者控制其症状和饮食。与此同时，还要对医疗和临床专业人员开展更多培训，加深其对此类不耐受症的了解，从而确保更多患者享受正确诊断，多数情况下无需服用处方药物或药剂。尽管困难重重，但好消息是HIT患者目前已得到普遍关注，而且该领域的研究也取得了稳步进展。

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