一生中我们的细胞无时无刻不在发生基因突变，尽管大多数突变是无害的，但随着年龄的增长，这些突变会在我们的组织中积累，如果突变出现在关键基因中而又没有得到及时修复，那么这个突变就可能改变细胞行为，并使细胞通往癌变之路。
风起于青萍之末，浪成于微澜之间，最初的一个基因突变，就可能导致最终的癌症发生。然而，现有的技术很难检测少量组织或者单个细胞的突变，这使得人们对癌症发展的第一步了解有限。
近日，加州大学旧金山分校的研究人员在 Nature 杂志发表了题为：The genomic landscapes of individual melanocytes from human skin 的研究论文【1】。
该研究实现了对皮肤中单个黑色素细胞的基因组进行分析，分析发现了被遮蔽的黑色素细胞的突变负荷小于受阳光照射的黑色素细胞等多种突变特征。
皮肤是人体最大的器官，表皮是皮肤的最外层，也是人类对抗外界有害环境的第一道屏障，表皮只有0.1毫米厚，但它在整个人的一生中都在受到紫外线的伤害，这也是绝大多数皮肤癌的起源。
为了了解人体组织中体细胞突变的程度以及皮肤癌的起源，2015年发表在 Science 的一项研究对正常表皮细胞进行了DNA测序【2】，该研究表明基因突变在在正常细胞中很常见，而且促癌基因中出现的突变有利于小突变细胞群生长，随着年龄的增长，这些突变细胞在皮肤中定殖。
但是，这项研究是对由数千个细胞组成的表皮活检进行的，大多数检测到的是角质形成细胞的突变，这种细胞约占表皮所有细胞的90％，这种细胞突变带来的是常见的但是通常可治疗的皮肤癌。
更罕见且更具致死性的皮肤癌——黑色素瘤，是起源于散布在整个皮肤组织中的单个的黑色素细胞。黑色素细胞能够产生黑色素，该色素可使皮肤变黑从而保护皮肤免受日光伤害。
为了检测黑素细胞中的突变，研究团队必须设计可靠的方法来对单个黑色素细胞的DNA进行测序。
目前主要有两种方法进行细胞类型，一种是单细胞测序，这种测序方法依赖于全基因组扩增，但是这种扩增容易出错，这种错误可能会被误认为是基因突变；另一种是在培养皿中将单个细胞培养成成千上万个细胞群落，从而进行更可靠的测序，但这种方法仅限于在培养皿中生长良好的细胞。
而黑色素细胞很难在体外培养条件下生长成大的细胞群落，因此，研究团队结合了这两种方法，在体外培养皿中将单个黑素细胞培养成数十到数百个细胞的群落。然后才进行全基因组扩增的步骤，从而将DNA测序错误降至最低。
研究团队获取了6名捐献者19个部位的皮肤组织，并培养了133个黑色素细胞群落，6名捐献者中有两人患有皮肤癌，6人是63-85岁不等的欧洲白人。
通过一系列巧妙的分析和控制，包括对每个群落细胞的DNA和RNA进行测序以确认某些突变，研究人员可以可靠地检测出在单个黑素细胞中发现的体细胞突变。检测结果表明，皮肤细胞（包括黑素细胞）的突变率比其他人类细胞的突变率高得多，这也有助于提高结果的准确性，从而最大程度地减少了扩增引起的测序错误带来的影响。
检测结果表明，每个黑色素细胞存在的突变数随皮肤所在位置不同变化很大，在阳光照射区域的每个细胞平均有20000个突变，这与在黑色素瘤中发现的突变数大致相似。
出乎意料的是，长期暴露在阳光下的皮肤（例如脸部）的突变数量要比间歇暴露在阳光下的皮肤（例如大腿或背部）的突变数量少。
研究团队认为这一发现解释了为什么黑色素瘤更常出现在间歇性暴露在阳光下的位置，而不是长期暴露在阳光下的脸部。但这一结论还需要更多样本数据进一步确诊。
该研究还有一个更加令人意外的发现，在长期暴露在阳光下组织中，某些黑色素细胞的突变比同一样本中的其他黑色素细胞少得多。研究人员推测，这些突变少的黑色素细胞可能之前在皮肤上处在不受阳光伤害的位置，例如毛囊中，毛囊为其提供了保护。这些突变数量少的黑色素细胞或许是了解黑色素瘤起源的关键。
通过分析涉及黑色素瘤发展的基因，从24个细胞中鉴定出29个致病突变，研究团队发现大约20％的黑色素细胞有同一个黑色素瘤驱动突变，多种突变与激活MAPK通路有关，这些突变可导致黑色素细胞生长加快，导致突变的黑色素细胞扩散。
总的来说，这项精心设计研究成功阐述了单个黑色素细胞的基因突变特点，为正常黑色素细胞的基因突变情况提供了空前的视野，为黑色素瘤这种罕见又致命的癌症的起源提供了新线索，还提出了许多有趣的新发现，解释了为何黑色素瘤更常发生于间歇暴露于阳光下的皮肤部位。
论文链接：
1、https://www.nature.com/articles/s41586-020-2785-8
2、https://science.sciencemag.org/content/348/6237/880
3、https://www.nature.com/articles/d41586-020-02749-9
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