2020CSCO丨王长利教授：RATIONALE 315—替雷利珠单抗±含铂双药用于治疗可切除非小细胞肺癌的III期临床研究

王长利 教授

主任医师，教授，博士生导师

天津市肺癌诊治中心主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员

研究背景

在中国，肺癌是男性和女性癌症患者死亡的主要原因[1]。在早期和局部晚期阶段，非小细胞肺癌可进行以根治为目的的手术切除。然而，30%-70%接受切除的患者会复发，并最终因疾病进展而死亡[2]。约30%的NSCLC患者在诊断时即为II-IIIA期疾病，这些患者的中位5年总体生存（OS）率约为36-60%[3]。含铂双药化疗作为辅助或新辅助疗法与手术联合使用，与单纯进行手术相比，可延长患者的生存期[4]。然而，围手术期含铂双药化疗使得5年生存率仅提高5%，风险比（HR） 仅为0.87[5]。随着免疫治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中取得成功，多项抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白受体-1（PD-L1）抑制剂在可切除非小细胞肺癌中的临床研究正在开展。初步疗效数据显示：抗PD-1/PD-L1联合化疗新辅助治疗NSCLC获得的MPR率可达50%~80%，明显优于目前标准新辅助化疗20%左右的MPR率。

我国拥有多个自主研发的免疫检查点抑制剂，其中替雷利珠单抗是百济神州公司自主研发的一种创新型人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。在研发之初，替雷利珠单抗在结构上进行了改进，替雷利珠单抗与PD-1的结合具有独特的表位，此外替雷利珠单抗的Fc段进行了基因工程改造。临床前数据显示，IgG4抗体的Fc段会结合巨噬细胞，介导巨噬细胞吞噬T细胞（ADCP效应），影响T细胞的抗肿瘤活性。但替雷利珠单抗的Fc段经过改造之后，可最大限度地减少抗体Fc段与巨噬细胞的结合，从而去除ADCP效应，避免巨噬细胞对于T细胞的消耗[6-7]。目前替雷利珠单抗正在进行单药及联合疗法的临床试验，开发一系列针对实体瘤和血液瘤的适应症。

研究目的及研究设计

RATIONALE 315是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT04379635），计划纳入380例可切除的II或IIIA期非小细胞肺癌患者。患者随机分为两组，试验组患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后辅以替雷利珠单抗进行辅助治疗；对照组患者接受安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后辅以安慰剂进行辅助治疗，比较两组患者之间的有效性和安全性。

研究包括筛选期、治疗期（包括新辅助期、手术和辅助期）、安全性随访期和生存随访期。

图1. RATIONALE 315研究设计

主要研究终点为BIPR评估的主要病理缓解率（MPR）和BICR评估的无事件生存期(EFS)。次要研究终点包括患者的总生存（OS），BIPR评估的完全病理缓解率（pCR），BICR评估的客观缓解率（ORR），研究者评估的EFS，患者2年和3年的OS率，安全性和HRQoL。

研究人群

本研究入组符合以下条件的患者：18周岁以上；组织学证实为II期或IIIA期鳞状或非鳞状非小细胞肺癌；符合以根治为目的进行R0切除的要求；美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分≤1；血液学、肾脏和肝功能正常，符合含铂双药化疗条件。

本研究排除出现以下情况的患者：之前针对当前所患肺癌进行过任何治疗，包括化疗或放疗；患有大细胞神经内分泌癌（LCNEC）；已知携带EGFR突变或ALK基因易位；或存在间质性肺病、非感染性肺炎或不受控制的全身性疾病病史；随机分组前≤2年内患有任何其他活动性恶性肿瘤；既往接受过特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路药物治疗；计划行右全肺切除术；存在严重的慢性或活动性感染。

专家点评

免疫治疗在晚期肺癌的探索和治疗中获得了非常大的成功，在早期肺癌中是否能取得同样辉煌的战果呢？2019和2020年ASCO、ESMO等几个大型国际会议上，一些免疫新辅助治疗的研究报告了初步结果，取得非常好的病理缓解数据，特别是免疫联合化疗新辅助治疗，患者的MPR可达50%~80%，而当前标准的新辅助化疗MPR仅有20%左右。因此，肺癌免疫新辅助治疗吸引了无数目光，让人充满期待。但就目前而言，新辅助免疫治疗的最佳方案、安全性、MPR能否转化为长期生存获益、优势治疗人群等问题仍然缺少数据支持，需要进一步探索。

目前替雷利珠单抗用于肺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究 RATIONALE 315正在开展，牵头单位为天津医科大学肿瘤医院。我们希望通过这项研究，在肺癌新辅助免疫治疗的有效性、安全性，以及免疫治疗标志物的探索上，做出中国研究者自己的贡献。

替雷利珠单抗是中国自主研发的人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，其Fc段经过基因工程改造，可有效避免ADCP效应，最大限度减少与巨噬细胞的结合，进而减少T细胞的耗竭，保留T细胞的数量及功能。这些特征提示了替雷利珠单抗具有更强的抗肿瘤活性，在临床应用中可能带来更高的有效率。继RATIONALE 307研究在鳞癌领域取得了令人振奋的阳性结果后，RATIONALE 304研究在非鳞癌领域也证实了替雷利珠单抗的有效性与安全性。至此，替雷利珠单抗成为首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。我们也希望RATIONALE 315研究早日取得成功，让替雷利珠单抗更早，更好的造福可手术肺癌患者，带给患者更多，更好的选择。

参考文献：

1. Chen W, Zheng R, Baade P, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin 2016;66(2):115-32.

2. Ponn RB, Lo Cicero J III, Daly BD, et al. Surgical treatment of non-small cell lung cancer. General Thoracic Surgery (ed 6). 2005;1548-87.

3. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging

project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol.

2016;11(1):39-51.

4. Azzoli CG, Baker Jr S, Temin S, et al. American society of clinical oncology clinical practice guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27:6251-66.

5. NSCLC Meta-Analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383:1561-71.

6. Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. FcgammaRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell.2015;28:285-295.

7. Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcgammaRI has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67:1079-1090