“我不是药神，现实比电影更残酷，也比电影更美好”——解密全新钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生具有的显著临床与经济学价值。
胃食管反流病（GERD）是一种多因素疾病，病理生理机制复杂，被视为一种可严重影响人们身体健康和生活质量的慢性疾病，近年来在我国的患病率呈逐年上升趋势。在蒙特利尔分类中，食管综合征可进一步细分为症状性综合征（典型反流综合征、反流性胸痛综合征）和食管损伤综合征（反流性食管炎、反流性狭窄、巴特雷食管和食管腺癌）[1]。其中，反流性食管炎（RE）可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血，相比于非糜烂性反流病（NERD），被认为是一种更严重的反流病表现，在GERD人群中的发病率约为20%~30%[2]。
随着年龄的增长，RE的严重程度和巴雷特（Barrett）食管的患病率增加。联想到不久前，菲律宾总统杜特尔特被曝患有食管癌，从中我们不难发现，其患病原因实际上与慢性食管酸暴露密切相关。长期食管酸暴露可导致食管的解剖和结构改变，从良性病变（消化道狭窄：源于RE愈合所产生的胶原沉积和纤维化）到食管癌前病变（Barrett食管炎）再到食管腺癌。由于我国人口基数庞大，早期即针对RE进行有效的治疗及管理具有现实的必要性。
01
患者需求不断展现，PPI抑酸不足逐渐显露
经过几十年众多医学前辈们的辛勤努力， GERD的内外科治疗水平均已取得长足发展。在这一历程中，新技术、新药品发挥了不可替代的作用。其中，抑酸治疗可谓是GERD治疗中“浓墨重彩”的一笔，尤其成为RE治疗中的重要措施。
质子泵抑制剂（PPI）因具有较强的抑酸作用，成为治疗RE的首选药物，相较于最早的抑酸药物H2受体拮抗剂（H2RA），PPI的抑酸效果显著提高。但是传统PPI仍存在局限性[3-7]：
①PPI为前体药物且酸性条件下不稳定，需餐前半小时服用；
②半衰期短，无法持久抑酸，需3~5天才能达到稳定抑酸效果，不能解决夜间酸分泌的问题；
③只能与活化的H + /K+-ATP酶结合；
④RE黏膜愈合率不达标；
⑤停药后复发率较高；
⑥由于其代谢受到CYP2C19基因多态性的影响，导致治疗药效个体差异大。
02
抑酸疗效评价的指标——胃内pH及pH持续时间
反流相关症状严重影响RE患者的健康和生活质量，因此，国内外指南一致推荐：促进黏膜愈合，尽早缓解症状是RE患者的首要治疗目标[8]。
多项研究已经证实，24h胃内pH 4 HTR（PH＞4持续时间所占比例）是RE黏膜愈合率良好的预测因素，且与RE患者初始治疗夜间症状控制情况显著相关[9-10]。胃内pH 4 HTR越高，RE患者黏膜愈合和夜间症状控制情况越好。
根据数据模型推算，24h胃内pH 4 HTR≥90%，4周后24h pH 4 HTR≥75%，8周后，愈合率预计达100%[11]。然而，多项研究表明，不同PPI QD多次给药后，24h胃内pH 4 HTR均未能达到75%[12]，仍有未被满足的需求。
03
倾听需求，打破局限
1
患者希望尽快达到黏膜愈合，实现食管黏膜完全愈合
能否强效持久抑酸，从而达到黏膜愈合的治疗目标，是RE患者十分关注的问题，特别是对于洛杉矶分级（LA）C级或D级、症状比较重的患者。RE黏膜损伤若长期不愈合，可发展成食管癌的癌前病变，Barrett食管（图1）。众所周知，Barrett食管被认为是食管腺癌的主要癌前病变，大部分的食管腺癌发生在Barrett食管的基础上[13]。“上医治未病”，我国人口基数庞大，如果可以有效治疗RE，那么对于早期遏制食管腺癌的发生将具有重要的意义。
图1 食管癌演变过程
一项纳入28例日本健康受试者的研究显示，伏诺拉生全天胃内pH 4 HTR高达95%，高于PPI，实现强效持久抑酸[14]（图2）。
图2 伏诺拉生治疗全天pH 4 HTR值
日本RE初始治疗临床Ⅲ期研究比较了伏诺拉生相对于兰索拉唑对RE黏膜愈合的效果[15]。研究显示，在总体人群中，伏诺拉生治疗8周时的黏膜愈合率可达99%；治疗4周的黏膜愈合率与兰索拉唑治疗8周相当，分别为96.6%和95.5%。在更严重RE患者中（LA C/D级），治疗4、8周后伏诺拉生组的黏膜愈合率显著高于兰索拉唑组。
2
患者迫切需要快速控制症状，尤其控制夜间症状
一项由邹多武教授等开展的全国性研究[16]，纳入51个城市的125家医院，对7520例门诊GERD患者进行问卷调查，获得7515份有效问卷，考察了GERD症状、夜间反流症状发生率、睡眠障碍的表现及夜间反流与睡眠障碍的关系。结果显示，经内镜证实的RE患者夜间反流症状发生率为56.1%，且有夜间反流的患者，睡眠障碍的发生率明显高于无夜间反流症状者。由于夜间反流频率较低、间期较长，需较长时间才能清除，因此对食管黏膜的损伤较严重[17]。RE患者入睡以后常有频繁的长时间反流，患者迫切需要有效的方法控制夜间反流。
全新钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）伏诺拉生，首剂达全效，具有强效持久抑酸的作用。一项纳入20例健康日本成年男性志愿者的随机、开放标签、两阶段交叉研究，分为伏诺拉生20mg vs 艾司奥美拉唑20mg组（n=10）；伏诺拉生20mg vs 雷贝拉唑10mg组（n=10），评估两组志愿者基线、首剂和第7天24h胃内pH值随时间变化情况。研究显示，伏诺拉生首剂与第7天的胃内pH曲线大致重合，而PPI的第1天和第7天胃内pH曲线有明显的差值[18]（图3）。
图3 伏诺拉生首剂全效，可有效抑制夜间酸突破
如下图所示，伏诺拉生给药第1天，夜间胃内pH 4 HTR高于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑。因此相比于传统PPI，伏诺拉生可以有效控制夜间酸分泌（图4）。
图4 伏诺拉生夜间胃内pH 4 HTR数值
另外，在临床实践中，症状和病情的快速控制和好转，对于树立患者治疗的信心，提高治疗的依从性具有重要的作用。因此，选择更快且能更持久抑制胃酸的药物很有必要。
3
患者希望用得起好药，减轻经济负担
RE因其病程长，易反复，不仅使患者产生了巨大的生理、心理负担，还给患者带来了巨大的经济压力。在选择药物治疗时，其费用是患者重点考虑的问题。在这一方面，伏诺拉生依然具有较大的竞争力。来自日本的一项RE初始治疗的药物经济学研究显示，与兰索拉唑相比，伏诺拉生平均一年可减少1.5次就诊，减少49天用药时间，节约2901日元的用药费用，对于RE是更具性价比的优选方案[19]。
另一项来自国际药物经济学和结果研究协会（ISPOR）的研究，主要采用模型法外推了伏诺拉生的长期疗效和成本[20]。结果显示，与PPI组相比，伏诺拉生虽然日均费用高，但是由于可以更快的实现黏膜愈合，减少患者的就诊次数，长期来看治疗RE还节约了622元，增加了0.021个量调整生命年（QALYs）这一健康产出指标。可见，与PPI相比，P-CAB伏诺拉生可为RE患者从临床、经济等多个维度带来获益。
小结
我们可以发现，伏诺拉生作为目前国内唯一获批上市的P-CAB，在治疗RE患者时，首剂全效，24h强效持久抑酸pH 4 HTR高达95%；加速黏膜愈合，缩短RE治疗疗程至4周；第1天即可显著改善患者症状，持续控制夜间症状，且具有显著的药物经济学优势。随着药物可及性的不断扩大，期待更多中国RE患者能用上更好的抑酸药物。
参考文献：
1. Vakil N, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-20.
2. Fass R, et al. GI Motility online 2006; doi: 10.1038/gimo42.
3. Scarpignato C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1027-9.
4. Scott DR, et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:1315-26.
5. Sachs G, et al. Curr Gastroenterol Rep 2010;12:437-47
6. Wang YK, et al. Gastroenterology Res Pract 2013;2013:983653.
7. Mejia A, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2009;2:295-314.
8. Hunt R, et al. J Clin Gastroenterol. 2017;51(6): 467-478.
9. Katz P O, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2007;25(5):19-31.
10. Yuan Y, Hunt RH. Gastroenterology 2010; 138(5 Suppl. 1):S651.
11. Jenkins H, et al. Aliment PHarmacol Ther. 2015;41(7):636-648.
12. Kircheiner J et al. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):19-31.
13. Frederik et al. NEJM. 2011 ;365(15) :1375-83.
14. Kagami T, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2016 May ;43(10) :1048-59.
15. Ashida K, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(2):240-51.
16. 邹多武等. 中华消化杂志2007;27(12):828-831.
17. Orr W C, Alien M I, Robinson M. Am J Gastroentero1, 1994, 89: 509-512．
18. Sakurai Y, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2015 Sep; 42(6):719-730.
19. Habu Y. Intern Med. 2019; 58:2427-2433.
20. Dong L, Sun R, et al. ISPOR. Abstract #103556.
声明： 本内容仅针对中国医疗卫生专业人士，旨在向且仅向医疗卫生专业人士提供科学信息，用于个人学习和参考之用。 如果您不是医疗卫生专业人士，请勿参与或传播。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
