正视“临床惰性”！尽早启动联合方案走出糖尿病治疗困境

专家简介

李成乾

医学博士，青岛大学副教授，硕士导师

青岛大学附属医院西海岸医院内分泌科主任

中华预防医学会组织感染与损伤防治专业委员会全国委员，中华医学会糖尿病分会神经病变学组全国委员，山东省老年医学会糖尿病足及慢性创面修复委员会主任委员，山东省医师协会糖尿病委员会副主任委员，山东省医师协会骨质疏松与骨矿盐委员会委员，山东省医学会糖尿病学会青年副主任委员，青岛市骨质疏松学会副主任委员，《中华糖尿病杂志》 《中华临床医师杂志》《精准医学杂志》特邀审稿专家。

随着临床研究的进展和多种治疗方式的不断涌现，糖尿病治疗选择越来越广泛，但真实世界中糖尿病患者的血糖控制率仍不尽如人意。究其原因，“临床惰性”导致的联合用药时机延迟是重要的原因之一。克服“临床惰性”、尽早开启联合治疗模式是改善患者长期预后的重要一环。瑞格列奈联合二甲双胍降糖机制互补，可同时降低空腹和餐后血糖，安全性良好，是糖尿病患者治疗的优选方案之一。

最新流调结果发布，
我国糖尿病控制情况不容乐观

发表在《英国医学杂志》的中国人群糖尿病最新全国流行病学调查[1]（以下简称“调查”）结果显示，根据美国糖尿病学会（ADA）诊断标准，中国成年糖尿病患病率为12.8%（已诊断糖尿病患病率为6.0%，新诊断糖尿病患病率为6.8%）。估计糖尿病患者总数为1.298亿（男性为7040万，女性为5940万）；糖尿病前期患病率为35.2%。我国糖尿病知晓率、治疗率、控制率均较低，近半数患者血糖控制不佳。血糖控制不佳不仅增加并发症风险，还会带来沉重的经济负担。近年来，中国糖尿病相关医疗费用持续增多，其中糖尿病慢性并发症占用超过80%的糖尿病相关医疗费用[2]。我国糖尿病患者的疾病控制情况形势严峻。

“临床惰性”是血糖控制不佳的
重要原因，应尽早开启联合治疗方案

已有研究[3]表明临床惰性是导致糖尿病患者长期血糖控制不达标的重要原因。国际糖尿病联盟（IDF）对临床惰性的定义予以了说明：对于新诊断的2型糖尿病（T2DM）患者，表现为未在最佳时间（通常为确诊时）起始治疗，起始治疗措施包括饮食控制和运动及服用一种或多种口服降糖药物；对于已接受治疗的 T2DM患者，表现为未在最佳时间（通常为血糖控制不达标时）及时增加药物剂量、联合其他药物或起始胰岛素治疗[4]。

尽管国内外指南均建议规律监测血糖、积极评估降糖治疗，尽快使血糖达标[5,6]，但在真实世界治疗中，往往存在“临床惰性”，导致启动联合治疗时机延迟，使患者血糖长期不达标。研究发现，糖化血红蛋白（HbA1c）不达标的2型糖尿病患者，起始强化治疗的中位时间为1~2年[3]。同时已有调查表明，二甲双胍单药治疗不达标的患者临床惰性发生率高。约有30%的患者在早期（二甲双胍单药治疗失败后6个月内）未启动强化治疗[7]。一项回顾性分析[8]纳入93515例二甲双胍或磺脲类药物治疗3个月后HbA1c≥7%的T2DM患者，根据治疗失败到强化治疗的时间进行分组（早期：<12个月;中期：12至<24个月;晚期：24至<36个月）以早期组的达标率为标准，观察了中晚期起始强化治疗血糖达标的比率。结果显示，12-24个月或者24-36个月期间开始联合治疗，血糖达标的比率分别减少了22%和28%，相较于＜12个月，具有显著差异。因此，早期起始联合治疗可改善血糖控制及达标率。

2020版《ADA 糖尿病诊疗指南》明确推荐，应早期起始联合治疗以延缓治疗失败的时间（A级推荐）。对于HbA1c超出目标水平1.5%~2%的患者，应考虑起始联合治疗。2019《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》对于口服药物联合治疗时机给予了明确推荐：初诊HbA1c≥7.5%并伴有明显的“三多一少”症状时应启动联合治疗；二甲双胍单药治疗且经充分剂量调整3个月仍未达标时启动联合治疗。

更佳联合策略：二甲双胍与瑞格列奈

机制互补，是降糖的默契拍档

《中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识》提出应联合作用机制互补的降糖药物进行治疗。胰岛素抵抗和β细胞分泌功能减退是T2DM 发病的两大病理生理学机制。随着T2DM 病程的延长，胰岛β细胞功能逐渐下降，主要表现为早相胰岛素分泌缺失，进而引起餐后血糖升高。研究显示，早相胰岛素分泌缺失贯穿T2DM 发生发展的全程。瑞格列奈为非磺脲类胰岛素促泌剂，能够作用于胰岛β细胞、模拟生理性胰岛素分泌、快速恢复早相分泌。而二甲双胍具有增强胰岛素敏感性的作用因此二甲双胍基础上联合瑞格列奈机制互补性，同时降低空腹血糖和餐后血糖，全面控糖。

一项纳入472例新诊断T2DM患者的随机对照研究[9]结果显示，患者接受瑞格列奈联合二甲双胍治疗16周，β细胞功能及胰岛素抵抗均得到显著改善（治疗前后β细胞功能指数HOMA-β具有显著差异；胰岛素抵抗指数HOMA-IR显著下降；P<0.01）；瑞格列奈联合二甲双胍治疗16周，可全面显著改善血糖水平：HbA1c，空腹血糖，餐后血糖分别降低4.51%，4.8mmol/L，8.18mmol/L（P值均<0.01）。HbA1c＜7.0%的治疗达标率高达85.9%。另外有研究[10]显示瑞格列奈联合二甲双胍用于新诊断T2DM可改善全天血糖控制，8点血糖谱更趋平稳。

瑞格列奈联合二甲双胍可显著改善餐后血糖且优于磺脲类药物。一项荟萃分析[11]共纳入11项随机对照研究，共844例二甲双胍联合瑞格列奈或二甲双胍联合格列美脲治疗的T2DM患者，治疗周期≤12周，比较两种方法治疗T2DM的短期疗效和安全性。结果显示：瑞格列奈联合二甲双胍降低餐后2小时血糖显著优于格列美脲联合二甲双胍（见图1）。

图1 瑞格列奈联合二甲双胍降低餐后2小时血糖显著优于格列美脲联合二甲双胍

同时，瑞格列奈联合二甲双胍可长期控糖。在一项为期16周的多中心、安慰剂对照、随机、双盲、平行组试验[12]中，130例接受二甲双胍单药治疗的T2DM患者被随机分为瑞格列奈或安慰剂组。在16周后，继续进行为期36周的多中心、非对照、剂量调节研究，所有患者均接受瑞格列奈联合二甲双胍治疗。结果显示在0-16周内，患者平均HbA1c水平逐渐降低；在随后的治疗中HbA1c可长期维持。

二甲双胍与瑞格列奈联合，兼具安全性

二甲双胍与瑞格列奈联合方案在有效降糖的同时也兼具理想的安全性。一项纳入22项研究的荟萃分析[13]结果显示：与二甲双胍单药治疗相比,联合瑞格列奈治疗不增加T2DM患者低血糖风险(RR 1.21,95% CI:0.72-2.04,P=0.48;见图2)。

图2 与二甲双胍单药治疗相比,联合瑞格列奈治疗不增加T2DM患者低血糖风险

中国台湾地区的一项观察性队列研究[14]评价了二甲双胍联用不同口服降糖药治疗的心血管事件风险。研究共纳入36118例T2DM患者，结果显示，格列奈类药物与二甲双胍联用不增加心血管事件风险,且可显著降低急性心肌梗死风险(校正的HR=0.39, 95% CI:0.20-0.75) 。另一项临床对照研究[15]结果报道：二甲双胍与瑞格列奈联合使用有减少二甲双胍胃肠道不良反应的趋势,分析联合用药可能能够进一步改善糖毒性,减轻胃轻瘫,从而减少胃肠道不良反应。

总 结

综上所述，糖尿病患者管理临床实践中“临床惰性”是导致血糖不达标的重要原因，临床医生应积极克服，早期合理起始联合治疗，以使患者血糖尽快达标、减少并发症发生风险。而选择机制互补的降糖药物，如瑞格列奈联合二甲双胍，可以有效控制血糖，安全性良好，为糖尿病患者的生存质量提供保证。

参考文献：

[1]Li Yongze,et al.BMJ 2020;369:m997 DOI: 10.1136/bmj.m997

[2]Liu S,et al, ISPOR 6th Asia Pacific Conference, 6-9 September 2014, Beijing, China

[3]Khunti K,et al.Diabetes Obes Metab.2018;20:427–437.

[4]李殿江等.中国全科医学.2019.（Epub ahead of print）DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2020.00.051

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[9]冯凭.国际内分泌代谢杂志.2010;30(4):224-227.

[10]冯凭.国际内分泌代谢杂志.2010;30(3):151-154,158.

[11]Xie J,et al.Diabetes Metab Syndr Obes.2019 Apr 17;12:519-526.

[12]Kawamori Ryuzo,et al.J Diabetes Investig.2014,5(1):72-9.

[13]Yin J, et al. Diabetes Res Clin Pract.2014;105(3);e10-5

[14]Chang YC, et al. Diabet Med.2015;32(11):1460-9

[15]Moses RG, et al. Diabetes Care.1999;22(1):119-124