不断努力，推陈出新，为脑卒中患者带来更优的治疗体验。
2019年6月，权威杂志《柳叶刀》（Lancet）发表了中国居民疾病负担情况的相关研究，其中脑卒中已取代缺血性心脏病成为我国居民的“头号杀手” [1] 。
虽然卒中单元、4.5 h时间窗内溶栓和尽早使用阿司匹林抗血小板治疗是得到充分证据支持的急性缺血性卒中治疗手段，但因适用条件和时间的限制且疗效并非显著，目前卒中的危害仍难以得到根本性控制[2]。
为此，依据急性脑卒中的病理生理机制，探索能干扰缺血瀑布反应各个环节、延长神经元存活的神经保护治疗已成为目前最具研发潜力的一种脑卒中治疗策略[2,3]。
虽百花齐放，但各自为战
当前主要的神经保护剂包括钙离子通道阻断剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、抗炎药物、一氧化氮（NO）介质、细胞膜稳定剂等。尽管种类繁多，但这些药物仅针对缺血后级联反应中的单个环节发挥作用[4-6]：
钙通道阻滞剂：目前常用的包括尼莫地平、尼卡地平等，主要作用于血管平滑肌的电压依赖性钙通道，抑制钙离子内流。
谷氨酸拮抗剂：代表药物有 塞福太、加维斯替奈 ，通过抑制谷氨酸过度释放引起的神经元激活反应，阻断允许钙进入神经元的受体或离子通道起脑保护作用。
自由基清除剂：依达拉奉是第一个被证实对缺血性卒中起神经保护作用的药物，是一种亲脂性自由基清除剂，能抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶活性，刺激前列环素生成，减少炎症介质白三烯，降低脑自由基浓度，抑制缺血半暗带发展或缩小脑梗死的面积，并抑制迟发性神经元死亡。
抗炎药物：炎症反应是卒中后的早期反应之一，TNF-α是神经保护治疗的重要靶点，阻止或减少其产生，可减弱炎症反应的危害。代表药物为沙利度胺模拟剂等。
NO介质：代表药物为芦贝鲁唑，NO在缺血性脑损伤时具有双重作用，在缺血早期有保护作用，晚期则有神经毒性作用；能改善缺血半暗带区域的血循环并挽救濒死神经细胞。
神经保护研究一路艰难险阻，尚待突破
自20世纪末以来，神经保护剂的研究历时数十年，有数千种神经保护剂在动物实验中被证实具有神经保护作用而被推荐进入临床试验阶段。各国研究者进行了超过100个不同规模的随机化临床试验，纳入受试者的总数超过20000例。
然而，令人惋惜的是，大多数药物的临床试验结果为阴性，能改善临床结局的药物仅在极少数[4,7]。
表1. 神经保护治疗的研究现状
上述研究的失败原因是多方面的，主要包括：
1）临床前研究的时间窗短，而临床试验中治疗时间窗长，神经保护的最佳治疗时间窗尚未知；
2）临床前研究的治疗靶点是缺血半暗带，而临床试验则不是；
3）临床前研究主要评价早期结局，而临床试验则需要评价长期疗效；
4）研究药物作用机制单一，而神经损伤级联反应复杂，单一机制可能疗效不明显等[6,7]。
从卒中机制出发，寻找突破口
脑缺血及再灌注会使脑组织产生损伤级联反应，包括多种不同的机制，与能量代谢障碍、与梗死周围缺氧去极化、钙超载、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、炎症反应等有关。上述反应可在不同时间点发生，彼此重叠并相互联系，而这些损害互为因果，形成恶性循环，最终造成脑组织的不可逆损伤[3,8]。
因此，脑梗死急性期联用不同作用机制的神经保护剂或研发具有多重作用机制的药物可能使更多急性缺血性卒中患者获益。
自由基清除、抗炎双管齐下，它有望成为更有效的治疗药物
由先声药业自主研发的 依达拉奉右莰醇 注射用浓溶液，是由依达拉奉和右莰醇两种活性成分组成的复方制剂， 注册分类为化药 1类。
依达拉奉 右莰醇注射用浓溶液 的两种成分在机制上互补，其中依达拉奉是抗氧化剂和自由基清除剂，可清除多种自由基；而 右莰醇 是双环单萜类化合物，可抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF-α、 IL-1β的表达和致炎蛋白COX-2、iNOS的表达，这两种药物组合可覆盖更多缺血后脑神经损伤机制，全面发挥神经保护作用。
尤为值得一提的是，依达拉奉 右莰醇 注射用浓溶液 两种成分 的组成并非偶然，经过科学严谨的配比筛选试验流程和数学模型验证，最终以依达拉奉：右莰醇4：1的最佳配比优选而成，针对卒中脑损伤机制发挥更优效神经保护功能。
图2. 依达拉奉 右莰醇 注射用浓溶液组分配比
7月30日，依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先必新）已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是近5年来全球唯一获批销售的脑卒中新药。相信随着依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的上市和广泛应用，将为广大的神经科临床医生和脑卒中患者提供更强有力的神经保护治疗“利器”，为我国神经保护治疗药物的发展开辟新天地！
参考文献：
[1]Zhou M, Wang H, Zeng X, et al.Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet.2019 Sep 28;394(10204):1145-1158.
[2]李焰生. 改变临床前期试验的设计——卒中神经保护临床试验失败之教训[J]. 中华内科杂志. 2010; 49(9):733-734.
[3]芦颖, 韩化敏. 缺血性脑卒中神经保护剂临床转换研究进展[J]. 中国新药杂志. 2019; 28(6):683-688.
[4]肖卫民, 成蔚阳. 缺血性卒中神经保护剂治疗现状和研究展望[J]. 内科理论与实践, 2019,14(5): 282-8.
[5]李艳春, 冯立群, 张茁. 急性缺血性脑卒中神经保护治理的现状与进展[J]. 北京医学. 2005; 27(10):625-627.
[6]索鸿江, 崔志杰. 缺血性脑卒中神经保护剂治疗的研究进展[J]. 山西医药杂志. 2015; 44(12):1370-1373.
[7] 王伊龙, 赵性泉, 王拥军, 等. 脑卒中神经保护剂的治疗现状和未来[J]. 中国新药杂志. 2011(11): 985-987.
[8]Kaur H, Prakash A, Medhi B. Drugtherapy in stroke: from preclinical to clinical studies[J]. Pharmacology.2013;92(5-6):324-34.
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