《软物质》最新综述：导电/聚合物/肽水凝胶前沿进展

【背景介绍】

1.聚合物与肽水凝胶

高分子凝胶领域涉及其结构，凝胶形成的起源历史悠久，但即使现在，它仍然是一个有趣的研究领域，尤其是通过利用刺激性药物在药物递送中的应用聚合物的响应性和生物相容性。聚合物凝胶可分为热可逆和热不可逆的。在前者中，存在通过链间非共价相互作用，在后者中，它们通过交联剂化学交联；但是，两种凝胶都有不同的用途。与小分子凝胶相比，聚合物凝胶具有更好的机械性能，这是由于聚合物的长共价链所贡献的，它们的机械性能非常好。作者将讨论热可逆和热不可逆凝胶在不同领域的最新进展，例如在生物医学（靶向药物输送，细胞粘附和增殖，组织工程等），电导率，光电流，能量产生方面以及存储设备，介电和光电材料。

由超分子方法制备的基于肽的水凝胶近年来受到了广泛的关注。像聚合物水凝胶一样，肽水凝胶具有三维纤维状网络结构。原纤维与α-螺旋，β-片，囊泡，胶束，纤维，带，带，管和卷曲形态有关。通过简单的加热，冷却，超声处理和调节溶液的pH值即可制备基于肽的水凝胶。基于肽的水凝胶在存在外部刺激的情况下表现出多种刺激响应行为，由于其生物相容性和生物降解性，备受研究人员的关注。因此，由于它们的低毒性，肽水凝胶现在已广泛用于不同的生物医学应用中，例如药物递送，蛋白质分离，生物传感器，组织工程和伤口愈合应用。

【科研摘要】

最近，印度科协材料院Arun K. Nandi教授团队专注于聚合物水凝胶的刺激响应特性在靶向药物输送，组织工程和利用其不同光电特性的生物传感方面的最新发展。作者讨论了刺激响应水凝胶，导电聚合物水凝胶，并特别关注了衍生自水凝胶的干凝胶能量产生和存储行为。已经讨论了电子和离子导电凝胶，其在各种电子设备中具有应用价值，例如，有机场效应晶体管，软机器人，离子皮肤和传感器。此处已举例说明了含碳纳米材料的聚合物杂化凝胶的性质，以关注在超级电容器，太阳能电池，光电流转换等方面的应用。一些天然聚合物凝胶的性质和应用的最新趋势，用于生产隔热和隔音材料，讨论了药物输送工具，自愈材料，组织工程等。除了聚合物凝胶外，还讨论了不同的二肽，三肽，寡肽，多肽，环肽等的肽凝胶，主要关注生物传感，生物成像和药物递送应用。讨论了具有聚合物，纳米颗粒，核苷酸，富勒烯等的基于肽的杂合水凝胶的特性，特别关注了药物的输送，细胞培养，生物传感和生物成像特性。因此，本综述简述了在过去几年中制备的不同聚合物和肽水凝胶的制备，性质和应用。该研究以题为“A review on recent advances in polymer and peptide hydrogels”的论文发表在今年6月水凝胶专业《Soft Matter》期刊上。

【图文探讨】

2. 聚合物水凝胶

聚合物水凝胶可以以不同的方式生产，根据其来源，制备步骤和性能，聚合物水凝胶可分为三类，例如，（i）交联聚合物水凝胶，（ii）导电聚合物水凝胶，和（iii）天然聚合物水凝胶，下面将在以下各节中进行讨论。

2.1 交联聚合物水凝胶

聚合物水凝胶具有三维原纤维网络，通过化学或物理相互作用交联，并且能够在其基质中截留大量水。聚合物水凝胶可根据其交联机理分为化学和物理水凝胶。化学或永久性水凝胶是通过聚合物链的共价交联制成的，而物理性交联水凝胶并不是永久性的，因为它们是通过氢键，缠结链，疏水相互作用，晶体相互作用，主-客体机理等形成的。赋予他们可逆的角色。另一类是双网络水凝胶，它是由于静电相互作用通过化学和物理交联的合并而制成的。近来，由于它们的通用特性，它们已被广泛使用，根据制备方法，聚合物凝胶可分为三类如下述（示意图1）。

示意图1.通过化学交联，物理交联或双重网络制得的水凝胶的示意图。

2.1.1 化学交联的聚合物水凝胶（CCPH）

化学交联的聚合物水凝胶（CCPH）通过通过共价相互作用施加交联剂连接两个聚合物链来合成（图1）。

图1.(a) NiPAAm凝胶化过程。(b)c-DXt/pAA水凝胶合成机理。

2.1.2 物理交联的聚合物水凝胶（PCPH）

物理交联的聚合物水凝胶是通过非共价超分子相互作用（例如氢键，疏水相互作用和聚合物链之间的微晶形成）形成的(图2)

图2. (a)制备DPC水凝胶，粘土存在下Am和Ac物理交联，-COO-与Fe3+相比作用。(b) 杂化离子-氢键交联P(AM-co-AA)/海藻酸钠/Fe3+水凝胶。

2.1.3 混合双网络聚合物水凝胶（HDNPH）

混合双网络聚合物水凝胶（HDNPH）具有两个网络。DNPH中的“第一网络”通常是刚性的，并通过共价键紧密交联（图4）。另一方面，“第二网络”通常是柔软的，并且通过超分子相互作用（例如氢键，离子相互作用，配位相互作用等）松散地交联。

图4.(a)聚合物链G嵌段交联Ca2+。(b)常规MBAAm交联。(c)海藻酸-PAAm相互缠绕。(d和e)加热冷却过程，TPG网络结构示意图。(f)流变测量TPG模量。

2.2 导电水凝胶

就导电性而言，聚合物水凝胶可分为两类，例如离子导电水凝胶（聚合物水凝胶ionotronics）和导电聚合物水凝胶。它们的传导机制在示意图2中给出。由于其导电性，这些水凝胶从技术角度来看非常有用。

示意图2.通过仿生单体设计和聚合物序列控制发挥作用。

2.2.1 离子导电聚合物水凝胶

离子导电聚合物水凝胶由于水凝胶和离子导体有趣特性的结合，在许多高级应用中具有巨大潜力。在这些离子水凝胶中，聚合物网络使水凝胶可拉伸，而伴随水分子的移动离子使离子水凝胶导电（图6）。

图6. 可拉伸离子的基本设计。

2.2.2 导电聚合物水凝胶

导电聚合物是可以通过 π电子共轭作用通过聚合物链导电的有机聚合物。此处，导电聚合物链中的原子通过共轭不饱和键连接，从而通过聚合物的共轭键使电子离域。具有3D纳米结构的导电聚合物水凝胶(CPHG)在广泛的应用中显示出巨大的潜力，例如储能/转换，太阳能电池，氢气析出反应和生物电子学。主要地，对导电聚合物聚苯胺（PANI），聚吡咯（PPy），聚噻吩（PTh）和聚（3,4-乙撑二氧噻吩）（PEDOT）基导电聚合物水凝胶进行了广泛的研究（图8）。

图8. 导电聚合物的化学结构。

2.2.2.1聚苯胺基导电水凝胶

PANI水凝胶由导电PANI聚合物，非导电掺杂剂和产生导电凝胶基质的胶凝剂成分组成。具体看图9-10。

图9.(a)合成带有硼酸基团的聚苯胺。(a)PPH在三个长度范围内。

图10.（a）PANI/GO杂化水凝胶的形成以及进一步的成型/还原过程。冷干后PANI/GO杂化水凝胶的自组装照片（b）。弹簧状全单元的弹性（c和d）。串联连接的几个满电池（e）。在正常和弯曲状态下为两个LED供电演示（f）。

2.2.2.2 聚吡咯基导电水凝胶

聚吡咯（PPy）刚性且不溶，因为聚合物链中的π电子离域。因此，基于PPy的导电水凝胶的合成仍然具有挑战性。PPy水凝胶不如PANI水凝胶常见 (看图13)。

图13.(A)聚(NIPAM -co-β-CD）自愈水凝胶的合成途径。(B)制备导电的自修复水凝胶聚（NIPAM-co-β-CD/CNT/PPY的。(C）固定角频率(10 rad s-1)对每个应变间隔进行100s小应变(γ = 1.0％)到随后的大应变(γ = 400％)的交替应变扫描测试。(D-E)聚(NIPAM -co-β-CD)/CNT/PPY水凝胶的自愈照片和设计电路。

2.2.2.3 聚噻吩基水凝胶

噻吩单体可以通过亲水基团在α和β位置进行修饰，使其水溶性。用于制造导电水凝胶的水溶性聚噻吩的化学结构如图15所示。通过主-客相互作用报道了基于双网络多糖的导电性PEDOT水凝胶（图17）。

图15.水溶性聚噻吩的化学结构。

图17.利用主-客复合物的动态交联形成示意图。

2.3 天然聚合物水凝胶

天然聚合物是最流行的生物聚合物，是海洋动物，绿色植物，细菌，藻类等的重要成分。天然聚合物的可持续性，生物相容性，生物降解性和低细胞毒性在生物医学领域提供了大量应用。最常见的天然聚合物和多糖，例如纤维素，壳聚糖（几丁质衍生物）和透明质酸（HA），用于制备水凝胶。纤维素，在d-葡萄糖单元之间具有β-(1-4）糖苷键（图19）。

图19.（a）分子内和分子间氢键相互作用的示意图。（b）离子水凝胶合成过程的示意图。（c）离子配位CNF聚集在凝胶中。（d）紫外-可见光谱中相应的吸光度。（e）通过金属离子和壳聚糖链在水中的超快络合交联的聚合物网络水凝胶的示意图。（f）壳聚糖的化学结构及其交织网络。（g-f）中的络合导致水凝胶的形成。

3. 功能化氨基酸衍生物的水凝胶

由于其低毒性，生物相容性，生物降解通过非共价相互作用衍生自氨基酸及其衍生物的超分子水凝胶已广泛用作药物，组织工程，生物传感器，蛋白质分离和伤口愈合应用领域的生物材料。例如，Basak 等报告了基于苯丙氨酸的两亲体系（图20a-c），在磷酸盐缓冲溶液中形成了水凝胶。在将金属阳离子如Co2+和Ni2+添加到凝胶基质中时，发现热稳定性和机械稳定性显着提高。

图20. （a）水凝胶基元1的化学结构。（b）从凝胶器基元1获得的天然水凝胶和金属水凝胶的照片。（c）在没有金属离子且存在金属离子（M2+ = Ca2+，Co2+和Ni2+）的情况下，胶凝剂1可能的自组装。金属离子的作用是通过复合物的形成结合两个胶凝剂分子，因此它们在各种非共价相互作用的帮助下自组装。

3.1 肽水凝胶

基于肽的超分子凝胶化剂遵循通过非共价相互作用产生的3D渗滤模型形成自组装的纤维状网络，其后发达的结构通过封装溶剂导致形成凝胶。具有3D肽网络结构的纳米纤维与α螺旋，β折叠，囊泡，胶束，纤维，带，管和线圈状形态相关。肽基水凝胶由于其生物相容性和低毒性而非常重要，因此创新了生物医学领域的不同应用。它们可以通过简单的加热，冷却，超声处理以及通过调节溶液的pH值来制备。在肽中，随着序列从二肽到三肽到寡核苷酸和多肽的增加，肽（–CONH–）的键数增加，从而有助于在系统中形成更多的分子间氢键。这改变了肽的物理性质，包括机械性质，其在不同系统中得到应用。而且，取决于肽中氨基酸的性质，疏水性和亲水性变化，从而影响凝胶物化性质。

3.1.1 二肽水凝胶

二肽是短肽类别中最短的肽。Das等开发了一类基于Amoc（9-蒽甲氧基羰基）的二肽基可自愈注射的水凝胶。图21中显示的胶凝剂分子（2和3）显示出出色的胶凝能力，这是由于存在适当的芳族基团，它们响应π-π堆积和疏水相互作用。在pH 7.4时，胶凝剂分子形成自支撑水凝胶，对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌表现出抗菌活性。

图21.导致纳米原纤维水凝胶形成的自组装示意图以及使用自支撑水凝胶的生物学评估。

1.2 三肽水凝胶

三肽是一类短肽，其可以是N端保护的或N端非保护的三酰胺结构单元，已经被认为是生物相容性软材料，并且在生物医学和传感应用中具有潜在用途。该文讨论了疏水部分（例如芳香族或多芳香族基团）或连接到基于肽的分子构件中的其他π共轭体系对通过π-π堆积相互作用形成有效凝胶的作用。

3.1.3四肽水凝胶

类似于上述短肽，四肽还通过非共价相互作用形成具有3D纳米结构形态的自组装水凝胶，可广泛用于各种应用中。

3.1.4五肽水凝胶

通过超分子方法从五肽结构单元构建功能性水凝胶基生物材料引起了生物医学和化学应用领域的极大兴趣。Lampe等开发了具有刺激性的五肽水凝胶，该水凝胶具有用于组织工程的纳米纤维网络结构(J.Am.Chem.Soc.,2019,141,4886-4899)。

3.1.5 六肽水凝胶

六肽是形成与其他肽类似的超分子水凝胶的寡肽家族成员，由于其多功能性，生物相容性和生物降解性，已在各种生物医学应用中引起了广泛关注。Qi等人开发了一种具有纳米纤维形态的六肽基超分子自组装水凝胶。有趣的是，这种纳米纤维水凝胶在化疗药物（如阿霉素（Dox））存在的情况下转变为具有反平行β-折叠结构的组织良好的纳米纤维（图22a）。作者发现，当在小鼠肿瘤部位注射负载Dox的水凝胶时，它会抑制癌细胞在原发肿瘤部位的重新生长。

图22.六肽水凝胶合成示意图

3.1.6 寡肽水凝胶

寡肽是通过连接多于两个且少于二十个肽键而产生的短链肽。环肽（CDP）是一类寡肽，通常通过从头到尾分子内环化相应的线性二肽残基形成。正如Govindaraju等所报道的那样，CDP衍生物能够在温度，剪切力和pH等物理刺激的帮助下，通过非共价相互作用通过自组装在许多有机和水性溶剂中形成凝胶。CDP可用作控制药物输送和其他生物学应用的重要候选物（图23A和B）。

图23.(a)环状二肽衍生物的分子结构。(b)CDP分子自组装

3.1.7 多肽水凝胶

该多肽是一个长链肽基序，包含20–50个酰胺键。根据多肽中氨基酸残基的序列，通过超分子组装形成获得不同类型的二级结构，例如α-螺旋，β-折叠和无规卷曲。Chen等人开发了一种由精氨酰糖基天冬氨酸（RGD）制备的新型基于聚（1-谷氨酸）的可注射水凝胶（图24A和B）。他们表明RGD基序在多肽框架中的掺入通过发展细胞与基质的相互作用而增加了细胞的粘附和细胞增殖。

图24. （A）溶液向水凝胶转变的照片，以及（B）原位形成的P1 + P1-RGD凝胶的网络结构。（C）光响应性可注射水凝胶的设计和应用示意图。

3.2 肽两亲物的水凝胶

肽两亲物是一类合成生物材料，其中亲水性和疏水性氨基酸以替代方式排列，并且已广泛用于生物医学应用中。肽的两亲性创建二级结构，该二级结构随后自组装成具有不同形态结构的3D网络，例如原纤维，纳米管，纳米纤维和β-薄片。Guler 等报道了来自两亲性肽的超分子纳米纤维可注射水凝胶，其具有封装和缓慢释放抗癌（DOX）药物的能力（图25）。

图25. （a）E3PA和K3PA分子的化学表示，（b）在水中加入pH 7.4的K3PA后E3PA的Zeta电位变化，（c）显示自支撑凝胶性质的超分子PA网络，以及（d）SEM和（e）分别组装的PA纳米网络和纳米纤维的TEM图像

脂肽是一种生物表面活性剂分子结构单元，其中脂质基序连接至在水溶液中具有纳米结构形态的自组装行为的肽残基。Adak 等开发了一种基于脂肽的生物相容的水凝胶，该凝胶由疏水性长链，亲水性氨基酸和微管稳定肽组成。分子的两亲性有助于自组装和凝胶形成过程（图26a-g）。

图26. 脂肽类水凝胶。

3.3 肽水凝胶的优缺点

肽水凝胶的优点是水凝胶环境可以保护细胞和药物，并且可以用细胞粘附配体修饰肽。由于触变性质，可以在体温/ pH下形成凝胶，因此可以将载有药物的凝胶作为液体注入体内，并且肽分子通常具有极低的生物相容性。肽水凝胶的缺点是它们在机械上较弱，因此难以处理。这些凝胶在装载药物和细胞，然后在体外作为预制基质进行交联时也遇到一些困难。因此，具有触变性的机械强度高的肽水凝胶可以是一种很好的解决方案，可以通过添加纳米填料或使用长链肽（与–CONH–基团发生大量H键相互作用）来制备。由于π-堆积相互作用，在肽链中引入芳族部分可以改善机械性能。但是，应注意保持低毒性，并且最终的水凝胶应具有生物相容性。

3.4 其他类型肽水凝胶

作者还综述了肽基混合水凝胶，共组装的肽水凝胶，肽官能化或肽缀合的水凝胶，金属配位和金属纳米颗粒肽水凝胶等，详细请参考文献直接阅读。

4.蛋白质水凝胶

蛋白质是由一个或多个多肽残基组成的生物大分子，它们是所有活生物体必不可少的组成部分。每个蛋白质残基都具有独特的功能以及新的功能特性，环境中可用的大多数蛋白质都是自然界自身合成的。如今，通过改变肽的长链中的氨基酸序列以合成不同的生物医学应用，可以合成各种人工蛋白质。由于它们在生物材料领域中对于其在治疗递送和组织工程中的生物医学应用的重要性日益增加，因此，最近的研究极大地关注于生物相容和可生物降解的蛋白质水凝胶的开发。文献报道了使用光漂白后的荧光恢复（FRAP）来表征缔合蛋白水凝胶中链交换和链迁移之间的相互作用。水凝胶获自工程化的三嵌段蛋白（称为“ PEP”），在C和N端具有两个相同的卷曲螺旋结构域（“ P”），侧接具有弹性蛋白的水溶性中间嵌段（“ E”）样多肽重复序列（图40A和B）。

图40.在标记的PEP水凝胶中光漂白后，荧光恢复。（A）通过添加低浓度的荧光PEP类似物（PECP-f5m）实现PEP水凝胶的标记。（B）通过共聚焦显微镜监测的10％(w/v)PEP水凝胶中的FRAP。

【观点总结】

作者已对过去几年中聚合物和肽水凝胶的最新进展进行了全面描述。通过将聚合物水凝胶分为三类来讨论聚合物水凝胶的进展，例如；（i）交联聚合物水凝胶，（ii）导电聚合物水凝胶和（iii）天然聚合物水凝胶。在通过共价交联形成的化学交联的聚合物水凝胶的小标题中讨论了交联的聚合物水凝胶。通过非共价相互作用形成的物理交联聚合物水凝胶和混合双网络聚合物水凝胶，其中混合凝胶是通过组分之间的化学和物理交联过程形成的。从生物医学和技术角度来看，所有这些类型的凝胶都有不同的应用，例如形状记忆，3D打印和自我修复。导电凝胶主要分为离子导电凝胶和电子导电凝胶，其最新进展总结了不同类别的导电胶的具体实例，离子电池，聚合物机器人等。在天然聚合物水凝胶中，主要讨论了各种碳水化合物聚合物（例如纤维素和壳聚糖）在不同溶剂，离子，纳米粒子等存在下的胶凝行为，扩展了它们的应用在靶向药物输送，组织工程，软骨再生，细胞粘附等方面。

在肽水凝胶中，作者也讨论了不同肽，例如二，三，四，五，六，寡和多肽的凝胶化特性的最新进展。除了它们的制备程序外，还很好地描述了其特性，其在生物医学领域中的用途，例如药物递送，组织工程，生物传感器，蛋白质分离和伤口愈合。在基于肽的杂化水凝胶中，讨论了在聚合物，寡核苷酸，氨基酸，富勒烯，金属纳米粒子等存在下的情况，显示了在药物递送，光声成像，催化剂，光动力疗法等方面的应用。在具有两种不同肽的共组装杂化水凝胶中，荧光团被该肽标记，从而扩展了其在细胞成像，骨组织工程等方面的用途。由于肽具有良好的生物相容性，因此不同的药物通过共价/非共价键和通过不同的刺激释放到目标区域。肽水凝胶用于检测包括血液和细胞裂解液在内的生物体液中的酶。因此，简而言之，肽水凝胶已在生物医学领域中找到了巨大的实际应用。

【通讯简介】

Arun K.Nandi教授获得了“聚合物-聚合物和聚合物-溶剂混合的热力学”博士学位，并加入了北孟加拉大学大吉岭化学系。 他与L.Mandelkern教授一起在佛罗里达州立大学从事了聚合物结晶的博士后工作。1992年，他加入了印度科学培养协会（IACS）的聚合物科学部门。目前，他是IACS的名誉科学家（CSIR）。 他的研究兴趣集中在聚合物共混物，聚合物结晶，聚合物和超分子凝胶，聚合物纳米复合材料，聚合物接枝，生物分子杂化和聚合物光伏领域。他发表超过230篇SCI论文，迄今为止已经指导了35名博士生。

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sm/c9sm02127b#cit224

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