本文作者：亚利桑那大学@马猴
来做道选择题，你愿意拖着带病的身体活到120岁，还是健健康康的在90岁结束自己的一生？今天要讲的，是一则关于追寻后者的故事。
1513年，西班牙探险家胡安·庞塞德里昂（Juan Ponce de Leon），在追寻“青春之泉”的路途中，意外地登上了美国东南海岸，并将登陆地命名为佛罗里达，意为鲜花盛开之地[1]。
2020年，几位同样追寻健康长寿的有志之士，以庞塞德里昂的名字，在同一片土地上建立了一家抗衰老科技公司。
庞塞德里昂公司团队，右三为Kennedy教授
这些人中，就包含了Sirtuin蛋白的发现者、mTOR延寿机制的专家，Brian Kennedy教授。他所向往的青春之泉，并不使人不朽，而是能帮助人们尽可能健康的长寿。
以此为目标，庞塞德里昂选择了AKG（α-酮戊二酸）作为自己的主打产品，并且在2020年7月宣布，该款产品，将使用者的生理年龄逆转了34岁[2]。
34岁这种数字，放到今天，估计也就带着父母跑到热带海岛靠喝油延寿的人会相信。
这个说法的出处，是庞塞德里昂的CEO和自己的家人一同服用了公司的产品后，测了一下甲基化年龄，然后就对媒体宣布，家中最年长的一位成员，生理年龄年轻了34岁。
说句难听的，这种数据显然连被时光派怼的资格都没有。不过商人吹吹牛皮，也是天经地义，要恰饭的嘛。
所以比起这种商业噱头，弄清Kennedy教授选择AKG作为“青春之泉”的科研依据，才是当下的重点。
AKG是三羧酸循环的中间产物之一，近年来有相当数量的动物实验指出，这种对人体极为安全物质，具有非常优秀的抗衰老功效[3]。
学界目前对AKG延寿机制认识的基石，是一项2014年刊登在《Nature》杂志上的重磅研究，当时UCLA的Huang教授指出，AKG能够抑制线粒体的ATP合成效率，进而降低mTOR信号通路的活性[4]。
AKG延寿效果的理论基石
换句话说，理论上，这是一种无须处方且极其安全的mTOR抑制剂。
之后,在2019年底，Kennedy教授和另一位抗衰老研究界的巨人，Judith Campisi院士，共同在BioRxiv上发表了一项关于AKG能够延长小鼠寿命，并压缩发病率的研究[5]。
这项研究于2019年10月4日，以预印的形式发表在科研网站BioRxiv上
虽然是天王级人物的合作，虽然实验规模极其巨大，动用了整整194只小鼠，不过这项研究，至少在预印版里，并没有展示出太多让人眼前一亮的结果。
总体来讲，研究人员发现长期摄入AKG的雌性中年小鼠，寿命中位数增长了近16%，同时健康期得到了极大幅度的延长。
长期摄入AKG大幅提升了小鼠的健康期，但是延寿效果对雄性小鼠并不明显
对比之下，雄性小鼠的健康期虽然也得到了较为理想的增长，但是寿命却没有受到受到太大的影响。
真的太男了
此外，所有小鼠的毛色毛质都有明显的改善，一部分小鼠的身上甚至出现了“白发变黑发”的现象。
到这里，文章突然画风一转，把毫无道理可言的数据一个又一个的扔到了笔者脸上。
研究人员发现，长期摄入AKG的小鼠，运动量出现了大幅提升，但能量消耗却显著降低。
ATP合成受到了抑制，运动量反而得到了提升？上次看到这种没道理的现象，还是交大研发的那款神秘的TPP-噻唑。
令人匪夷所思的地方远不止这点，AKG虽然延长了小鼠的寿命，但是并没有像预料中一样抑制了mTOR通路的活性。
小鼠体内唯一能解释AKG延寿效果的变化，就是多种SASPs促炎因子水平变低了，但是进一步的测量又显示，小鼠体内生产SASPs的衰老细胞本身没有发生任何变化。
虽然衰老细胞本身没有受到影响，但长期摄入AKG的小鼠体内SASPs大幅降低
且不说长期抑制SASPs反而会对健康不利[6]，不影响衰老细胞，却能同时影响多种SASPs？具有这种能力的物质，虽不至于说前所未见，也绝对属于稀缺品了，AKG怎么就突然解锁了这么一种珍贵的能力？
总结一下，Kennedy教授这等于是在说，一个mTOR抑制剂，不干预mTOR，不影响衰老细胞，仅靠降低小鼠体内多种SASPs的水平，就成功延长了小鼠的寿命和健康期。笔者真的完全没办法理解这项研究的结果。
于是带着各种疑问，笔者又去查了几项AKG延寿实验的同行讨论。结果一上来，就看到了大量针对AKG实际作用机制的质疑。
有一位学者指出，2014年那项关键研究，根本就是错的，因为AKG能够抑制ATP生产效率这件事，既不符合现有理论，更不符合已有数据[7]。
有学者提出质疑，AKG抑制ATP合成效率这一结论，与此前的多项经典实验数据相矛盾
如果AKG降低ATP生产效率是一个错误，那么它对mTOR的抑制能力就变成了无稽之谈。
更讽刺的是，甚至还有学者拿着数据出来说，AKG其实是一种mTOR激活剂……[8]
还有一位教授提出AKG的抗衰老能力其实根本就是源自它的抗氧化能力……[7]
看着这些相互矛盾的数据[9]，笔者想不通的，不仅仅是AKG的实际延寿机制，还有做为mTOR专家的Kennedy教授，怎么会选择这样一种连和mTOR的关系都说不清道不明的物质，来作为自己的“青春之泉”呢？
时光派点评
追求永生是贯穿人类历史的不变动机，胡安·庞塞德里昂则是这其中最浓墨重彩的一段传奇。
不过这段故事对人类来说最大的悲剧，不是庞塞德里昂在发现青春之泉之前就死于了战争，而是历史学家发现，庞塞德里昂从一开始就是冲着黄金，而不是长生不老，展开了自己的旅途[1]。
笔者由衷的希望，这次早已功成身就的庞塞德里昂，不会重蹈500年前的覆辙。
参考文献：
[1]. Morison, Samuel Eliot. The European Discovery Of America. Oxford University Press, 1993.
[2]. "PDL Announces Results Of Biological Age Reduction Research - Longevity.Technology". Longevity.Technology, 2020, https://www.longevity.technology/pdl-announces-results-of-biological-age-reduction-research/.
[3]. Chitalia, V. "-Ketoglutarate--A New Currency Of Longevity". Science Translational Medicine, vol 6, no. 244, 2014, pp. 244ec117-244ec117. American Association For The Advancement Of Science (AAAS), doi:10.1126/scitranslmed.3009803. Accessed 9 July 2020.
[4]. Chin, Randall M. et al. "The Metabolite Α-Ketoglutarate Extends Lifespan By Inhibiting ATP Synthase And TOR". Nature, vol 510, no. 7505, 2014, pp. 397-401. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/nature13264. Accessed 9 July 2020.
[5]. Shahmirzadi, Azar Asadi et al. "Alpha-Ketoglutarate, An Endogenous Metabolite, Extends Lifespan And Compresses Morbidity In Aging Mice". 2019. Cold Spring Harbor Laboratory, doi:10.1101/779157. Accessed 9 July 2020.
[6]. Borodkina, A V et al. “"Social Life" of Senescent Cells: What Is SASP and Why Study It?.” Acta naturae vol. 10,1 (2018): 4-14.
[7]. https://pubpeer.com/publications/E35BC0AE39F51EAB685A7725189DAB
[8]. Wang, Lei et al. "Dietary Supplementation With Α-Ketoglutarate Activates Mtor Signaling And Enhances Energy Status In Skeletal Muscle Of Lipopolysaccharide-Challenged Piglets". The Journal Of Nutrition, vol 146, no. 8, 2016, pp. 1514-1520. Oxford University Press (OUP), doi:10.3945/jn.116.236000. Accessed 9 July 2020.
[9]. "Effects Of Alpha-Ketoglutarate On Lifespan And Functional Aging Of Drosophila Melanogaster Flies | The Ukrainian Biochemical Journal". Ukrbiochemjournal.Org, 2020, http://ukrbiochemjournal.org/2018/11/effects-of-alpha-ketoglutarate-on-lifespan-and-functional-aging-of-drosophila-melanogaster-flies.html.
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