来自MSK的Modi教授说：”HER2是一个成功的故事“，这个故事又出续集了……
国际乳腺癌治疗领域年度最令人瞩目的会议之一——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日-14日在美国落下帷幕。本次会上，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）HER2阳性乳腺癌科主任（Section Head of HER2-Positive Breast Cancer） Shanu Modi教授给大家梳理了HER2+乳腺癌的最新的研究进展。
“HER2是一个成功的故事”
这句话Modi教授在很多场合提到，不无道理。
2019年诺奖“风向标”Lasker DeBakey 临床医学研究奖授予三名科学家——H. Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich。为表彰他们发明了首个能够阻断致癌蛋白的单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab），并将其发展为能够拯救HER2阳性乳腺癌女性生命的有效治疗方法。
图1 2019 Lasker DeBakey 临床医学研究奖三位获得者
据统计，有近1/5乳腺癌患者为HER2阳性乳腺癌。在曲妥珠单抗面世之前，由于缺乏药物且这类肿瘤进展较快，被诊断为HER2阳性曾经是乳腺癌患者最坏的消息。而抗HER2药物的出现，这个最坏的消息变成了不幸中的万幸。
“新药使HER2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存时间增加了一倍多，从大约20个月延长到5年，这是一个巨大的成就。”Modi教授说。
图2 摘自MSK官网
HER2阳性转移性乳腺癌现有的抗HER2治疗方式，一线、二线最佳方案基本没有太多争议。
图3 HER2+转移性乳腺癌治疗目前治疗格局
一线：基于CLEOPATRA 研究（一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性 ），HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者一线推荐治疗方案为：紫杉类、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（THP）三药联合。
二线：根据EMILIA研究2017年公布的最终随访结果，使用抗体-药物结合的Ado-Trastuzumab Emtansine(通常称为T-DM1)在总生存方面优于拉帕替尼联合卡培他滨，研究者认为T-DM1应该作为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗。
但是目前，二线耐药后的HER2阳性晚期乳腺癌三线治疗目前并没有标准方案。
新型HER2阳性乳腺癌
治疗药物分4大类
▎新型抗HER2抗体(Abs)：
Margetuximab（又名MGAH22）是一种源于生物制药公司MacroGenics专有Fc优化技术平台的新型Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体。
MCLA-128：靶向HER2/3的双特异性抗体，与肿瘤细胞上大量表达的HER2结合，并通过与HER3结合有效地阻断heregulin(人表皮生长因子受体调节蛋白，HRG)刺激的肿瘤细胞生长。
其他还有ZW25（通过双侧位靶向HER2介导其对HER2表达肿瘤的治疗作用）、PRS-343（靶向4-1BB/HER2双特异性抗体）；BTRC4017A、MM-111等新型抗HER2抗体。
▎新型抗体药物偶联物 (ADCs)
刚刚获FDA批准的 DS-8201a，其他还有ZW49、A166、MED 11426、SYD985、XML1522、ALFP7、ARX788、RC48等。
▎强效酪氨酸激酶抑制剂
Neratinib、Pyrotinib、Poziotinib、Tucatinib等
▎其他有治疗前景的组合
联合免疫治疗、CDK4/6 抑制剂、PI3K 抑制剂等
01 靶向HER2的ADCs不能不提到DS-8201
DS-8201是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂，由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物（DX-8951衍生物DXd）构建而成。
图4 新型ADC DS-8201
DS-8201的设计和T-DM1相似，但是却在设计理念上全面超越T-DM1。T-DM1的T代表曲妥珠单抗，DM1是小分子微管抑制剂，二者偶联而成。
而DS-8201把微管抑制剂(DM1)换成了杀伤肿瘤效果更好的拓扑异构酶抑制剂，具有较高膜穿透性的新型喜树碱衍生物DXd；并将载药量从3-4提升到7-8；另有linker-payload系统，杀伤临近非HER2异质性肿瘤细胞。
图5 DS-8201在胃癌、乳腺癌模型中表现优异
临床前研究：在PDX模型中，DS8201在HER2低表达的乳腺癌模型中同样显示出良好的抗肿瘤效果，无论IHC 2+，FISH+，还是IHC 1+，FISH-。此外，在HER2+，IHC 3+胃癌模型中也有突出的疗效。
图6 DS-82011期临床研究
好的临床前研究，还需要步入临床来验证。在DS-8201的1期临床研究中，无论HER 2表达高低均表现出同类产品前所未有的抗肿瘤效果，HER2阳性的患者疗效更佳（如左上瀑布图所示）。该研究安全性数据已发表在《Lancet Oncology》上，根据clinicaltrial.网站上的时间节点，预计主要完成日期为2020年3月，届时会有更多数据报道。
带着1期临床的优异成绩，DS-8201很快开展了2期临床：DESTINY-Breast01研究，2期临床入组人群前期接受了中位6线的治疗（2-27线），100%使用过曲妥珠单抗，100%使用过T-DM1，66%接受过帕妥珠单抗治疗，54%接受过其他抗HER2治疗。可以说都是多线治疗多药耐药的患者，治疗起来非常棘手。
图7 DS-8201 2期临床研究杰出的DCR
然而DS-8201没有愧对“靶向HER2的ADCs中最有潜力药物”的称号，中位6线的治疗的患者中，疾病控制率（DCR）为97.3%，经确认的客观缓解率（ORR）达60.9%，其中11例完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为14.8个月。
图8 DS-8201 2期临床研究PFS和OS
中位无进展生存（PFS）同样获得良好结果，达16.4个月，中位总生存（OS）尚未达到。与此同时，治疗安全性总体可控，治疗相关的AE只发生在15%的患者当中，3级以上AE发生率不高。
带着一骑绝尘的优异成绩，2019年1月，DS-8201顺理成章的快速迈入3期临床。
2019年12月20日，凭借2期临床研究不俗的成绩，FDA宣布，加速批准第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）共同开发，靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，曾用名DS-8201）上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者（接受过两种或两种以上的抗her2治疗的患者）。
02 在脑转移患者中表现不俗的新型口服酪氨酸激酶抑制剂Neratinib
靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂，目前临床研究进展较快的有：Neratinib、Tucatinib和Pyrotinib。Neratinib是一种口服泛HER酪氨酸激酶抑制剂，它不可逆地与HER1、HER2和HER4结合。相比之下，拉帕替尼与HER1和HER2的结合是可逆的。
NALA研究（clinicaltrials.govnct01808573）是一项国际多中心、随机开放标签的3期试验，试验对象为已接受过2次以上抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，治疗方案为Neratinib+卡培他滨（N+C）对比拉帕替尼+卡培他滨（L+C），该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》。
图9 NALA临床研究PFS和OS
NALA研究的共同主要研究终点为PFS和OS,目前观察到的1年PFS率为29%对比15%，ORR为33%对比27%，中位DoR为8.5个月对比5.6个月。
图10 NALA临床研究CNS转移数据
至出现症状性中枢神经系统（CNS）转移需要干预的时间，因Neratinib治疗而延迟（总发生率22.8%VS29.2%；p=0.043），两组放疗的比例分别为11%VS15%。
两组间治疗相关的不良事件（TEAEs）相似，Neratinib组导致的停药事件（10.9%）低于拉帕替尼组（14.5%）。
03 对HER2具有高度选择性的TKI Tucatinib
Tucatinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度选择性。在其1b期临床研究中，经过重度抗HER2治疗的患者，仍有61%的ORR，其中CNS转移者为 42%。并且安全性良好，没有3-4级腹泻发生。
图11 HER2高选择性的Tucatinib
HER2CLIMB研究旨在评估Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，其主要研究终点为PFS。HER2CLIMB研究中对照和用药组脑转移患者是均衡的，两组分别为48%和46%。
图12 HER2CLIMB研究PFS和OS
HER2CLIMB研究结果：中位PFS 7.8个月对比5.6个月（HR 0.54，P＜0.00001），中位OS 21.9个月对比17.4个月（HR 0.66，P＜0.00480）。OS延长了4.5个月，也显著降低了脑转移患者疾病进展或死亡风险。
图13 HER2CLIMB研究次要研究终点
HER2CLIMB研究次要研究终点：ORR 41%对比23%；在脑转移亚组患者中，联合组和安慰剂组的中位PFS分别为7.6个月和5.4个月，疾病进展风险降低了52%（HR=0.48，P＜0.001）。Tucatinib组的常见不良事件包括腹泻、掌跖红斑感觉异常综合征、恶心、疲劳和呕吐等。
图14 HER2CLIMB-02研究也在开展
HER2CLIMB-02研究也在开展，该试验旨在验证T-DM1±Tucatinib在乳腺癌脑转移患者中的治疗有效性。
04 FC片段优化新型抗HER2抗体(Abs)：Margetuximab
Margetuximab（又名MGAH22）是一款FC片段优化的HER2单克隆抗体药物。
图15 Margetuximab设计
优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。低亲和力CD16A-158F等位基因（约85%人群）已知与曲妥珠单抗和其他抗体疗法降低的临床治疗反应相关。I期试验中，Margetuximab表现出可接受的安全性，抗肿瘤活性。
SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者100%经过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗治疗，91%~92%经过T-DM1治疗。
图16 SOPHIA研究PFS
两组患者的客观缓解率（ORR）分别为25.2%和13.7%，临床获益率(CBR)分别为48.1%和35.6%。意向性治疗（ITT）人群包括536例患者（M，266；H，270）。与对照组相比，Margetuximab+化疗PFS延长（mPFS 5.8 vs 4.9个月；HR为0.76；95％CI：0.59-0.98；P=0.033）。研究者评估的中位PFS两组分别为5.7个月和4.4个月（HR=0.71，P=0.0006），疾病进展或死亡风险降低29%。
图17 SOPHIA研究首次OS
首次中期分析显示，在ITT人群中两组的中位OS分别为18.9个月和17.2个月（HR=0.95，P=0.758），第二次中期分析显示，两组的中位OS分别为21.6个月和19.8个月（HR=0.89，P=0.326），CD16A / FF或 FV基因人群（n=457）的HR为0.82（95％CI：0.58-1.17）。
图18 SOPHIA CD16A 158F亚组
研究者还发现在携带CD16A 158F等位基因的亚组患者OS更优（23.7个月vs 19.4 个月；HR=0.79；95％CI：0.61-1.04；P=0.087）。接受Margetuximab治疗最常见的3种AE是疲劳、恶心和中性粒细胞减少。
总结：Shanu Modi教授
眼中的未来临床路径
图19 Shanu Modi教授认为的Future
从Trastuzumab（1998年获FDA批准）到T-DM1（2013年获FDA批准）花了15年，从T-DM1到DS-8201只用了6年。至截稿日，在https://clinicaltrials.gov检索“HER2”，找到了2481项临床研究。后HER2治疗时代已经到来，相信这些重磅研究会陆续写进指南，改变HER2阳性转移性乳腺癌患者的命运。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：江喃
责任编辑：Sharon
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