因为李斯搞不定皇帝秦二世胡亥，所以被胡亥信任的宦官赵高陷害被杀。
秦二世胡亥这个人十分年轻，继位称帝的时候才20岁，被赵高逼着自杀的时候才24岁，是一个很年轻的人，大家可以想一想你们20岁的时候都在干什么。这样的一个年轻君主当政秦朝时，他居然有一种感慨人生苦短的感觉。胡亥曾经私底下和赵高有过这样的谈话，胡亥说：“人胜于天地之间，时间就好比白驹过隙一般飞速流过，我现在已经君临天下。我现在要向纵情声乐，好好的享受一下人生，一直到我死去，可以吗？”可以想见这个20岁年轻人登基之后的想法就是享乐，这个想法的诞生就决定了胡亥想要找一个代理人替自己执掌皇权。而赵高过去曾经教胡亥写字和狱律法令等事，胡亥私下里很喜欢他，可以说赵高是胡亥的老师，胡亥十分信任赵高。沙丘之变中，赵高冒着杀头的危险说服了李斯，让胡亥得以顺利登基称帝，可以说是胡亥的第一功臣和重臣。所以赵高变成了胡亥的代理人。当时的胡亥不处理政事，只是居住在皇宫大内，从来不面见大臣，而能够侍奉胡亥身边的只有赵高，所以朝廷的政务多由赵高决断。
李斯虽然参与沙丘之变，但是李斯的目的很简单，他只是为了自己的荣华富贵，当时的太子扶苏所信任的蒙氏兄弟不是很喜欢李斯。李斯虽然拥立了秦二世胡亥，但是李斯还是有自己作为政治家的觉悟的。李斯作为秦始皇留下的大臣，而且年龄也足以做胡亥的父亲，这样的人胡亥面对他也会不由自主的有压力。作为秦朝的丞相，面对这个时候天下的局势糜烂，陈胜吴广，刘邦项梁大批起义军横行天下，李斯忧心忡忡，作为政治家他不由自主的想要劝谏秦二世胡亥。因为秦二世在这个时候还在修建宫殿，比如阿房宫，修建直道和驰道，征发徭役和戍卒，导致天下百姓苦不堪言，而陈胜和吴广就是当时被征发的其中戍卒，他们在途中起义，起义军的烽火点燃了百姓对于大秦帝国的仇恨，一时间起义军风起。陈胜部下周文一度进军到戏，兵临咸阳。
但是赵高缺不待见李斯，一心想要争夺权力，看到李斯想要面前胡亥，而自己则是中间传递消息的宦官，赵高就开始设计陷害李斯。他首先故意跟李斯讲天下局势糜烂，让李斯前去谏言。随即他安排李斯谏言的时候都是秦二世胡亥在和后宫妃子玩乐的时候，让李斯前去谏言，也就是胡亥在房间里玩乐，李斯在门外将国家大事。胡亥能开心吗？就这样赵高让李斯连搞三四次这样的事情，这让胡亥十分生气，自己玩的高兴的时候，李斯就给打断了。在胡亥愤怒的时候，赵高趁机诬告李斯谋反，说李斯的儿子李由作为三川郡的太守和起义军有勾结，为什么呢？因为吴广起义军经过三川郡的时候，李由放起义军通过三川郡，但是真实情况是李由和吴广作战顽强，把吴广抵抗在荥阳，而陈胜另外指派周文攻入关中。赵高利用胡亥不理政事的缘故，故意忽悠胡亥，胡亥还真的相信了自己的老师赵高。
胡亥认为李由勾结起义军理由充分，情节合理。由此秦二世胡亥派人调查。李斯听到之后想要面见胡亥不得，因为胡亥当时在看角抵戏（类似于相扑）。李斯只好上书给胡亥诉说赵高会危及胡亥和江山社稷，胡亥不听，还把李斯的上书给赵高看。于是在赵高的说服下，胡亥以李斯和长子李由勾结起义军为理由下令逮捕李斯，李斯下狱。赵高让人严刑拷打李斯，让他承认罪行，李斯受不了酷刑，只好假装承认自己有罪。从而得到机会写文书向胡亥诉说自己的冤屈，但是文书在送往胡亥的途中被赵高安排的人拦下，赵高的理由是囚犯有什么资格上书。此后赵高数次派朝廷官员前去审讯李斯，先开始李斯都以真实的情况诉说，但是李斯说实话，赵高就派人给李斯上刑，重复多次，当真正秦二世派人前来的时候，李斯已经不敢说实话，认罪伏法，最终被杀。
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