人类能否改造自身免疫系统来对抗癌症？哈佛医学院：有望实现！

众所周知，免疫系统是人体保卫自身不受外来病菌感染、清除自身癌变细胞的重要系统。 当免疫系统不合时宜的反应过强，就会引发过敏、类风湿性关节炎、甚至系统性红斑狼疮这一类自身免疫疾病，而过弱则不足以抵御我们的身体无时无刻不在接触的风险。我们的免疫系统就这样处于一种微妙的平衡之中。

这种伟大而神奇的平衡是通过校准免疫应答的许多调节基因来实现的。如果校准失败，则免疫系统可能无法抵御癌症或引起自身免疫。

现在，由哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所的研究人员领导的一组实验表明，破坏关键的免疫调节基因——PTPN2 基因，可增强抗肿瘤免疫力，并能在动物模型中清除癌变组织。 这一发现发表在9月16日的《自然免疫学》上。

说的通俗些，就是这个基因原本的作用是调控免疫系统，让我们的“边防军队”统一听令，不伤害“本国公民”、“一致对外”。而敲除了这个基因以后，相当于放松了这道命令，这会改变细胞的免疫自我调控机制，刺激效应T细胞产生抗癌和抗感染适应性。

在本课题的一组实验中，从小鼠免疫系统敲除PTPN2 基因清除了所有被试小鼠的结肠癌细胞。在另一种方法中，该方法与PD-1检验点相结合，成功消除了四分之一患有这种癌症的小鼠中特别具有攻击性和抗药性的黑色素瘤细胞。

这一发现可以为相关癌症的疗法设计提供参考，以增强人体的抗肿瘤反应，但在小鼠中的实验距离临床应用还有很多条件需要摸索，在动物模型和人类临床试验中仍需要对该方法进行进一步测试。

Sharpe，哈佛医学院免疫学系主任表示：“ PTPN2 精准控制免疫信号的能力，使其成为癌症免疫疗法中一个特别热门的目标基因”，“我们对发现的结果感到鼓舞。小鼠和人类的免疫系统之间存在关键的相似性，这使我们希望这种策略最终可以转化为人类，但是还有很多工作要做。”

此外，研究人员还补充到：这些最新发现与2000年代中期进行的动物研究的早期结果相呼应，最终演变成现在的，称为：“检验点封锁抑制剂”的一类免疫疗法。这些疗法现在在临床中经常用于治疗各种癌症，包括黑素瘤，非小细胞肺癌和结直肠癌。

Sharpe和哈佛医学院的医学教授Gordon Freeman等人一起进行了一些关键性工作，这些工作为检验点封锁疗法奠定了基础。

“我们希望我们的新发现可以被用于开发基于细胞的癌症疗法和增强当前检验点封锁疗法的PTPN2 小分子抑制剂。”该论文的第一作者，Sharpe实验室的免疫学研究员Martin LaFleur说。

较早的研究表明，删除PTPN2 基因有力地促进了效应T细胞的产生，效应T细胞是人体特异性免疫系统的一部分，对抵御病毒和细菌入侵者以及进行肿瘤监视至关重要。早期也有研究表明，敲除PTPN2基因有力地促进了效应T细胞的产生。

那么，PTPN2基因到底是怎样在人体中发挥作用的呢？

较早的研究确定了PTPN2 在病毒诱导的T细胞功能障碍中的作用。更重要的是，研究指出PTPN2缺失是帮助免疫细胞克服癌症引起的功能障碍（一种称为T细胞衰竭）的可能方法。

在当前研究中，第一轮实验表明PTPN2通过降低T淋巴细胞成熟为效应T细胞（也称为细胞毒性T细胞）的概率来削弱免疫力。在这些实验中，在病毒感染的情况下，敲除PTPN2可诱导产生更强大的T杀伤细胞。

进一步的分析表明，PTPN2通过干扰效应T细胞感知干扰素α（一种诱发效应T细胞发挥作用的免疫调控因子）的能力，从而减弱了病毒引发的免疫反应。

更具体的讲，这种免疫反应有三个作用：第一，它警告邻近的细胞危险正在蔓延。其次，它激活抗原呈递细胞，抗原呈递细胞的功能是抓住入侵或癌细胞的碎片并将其呈递给效应T细胞以进行破坏。第三，它有助于促进T淋巴 细胞向效应T细胞的分化。

实验还表明，PTPN2通过改变遇险信号激活的下游信号分子，从而抑制了T细胞对干扰素的反应。它不仅提高了T细胞的成熟率，而且还提高了它们的适应性和抗癌能力。具体而言，这些细胞产生大量的颗粒酶B（一种由T杀手释放到靶细胞中的蛋白质），迫使它们自我破坏。

确实， PTPN2 缺失与PD-1检验点点封锁联合治疗可在四分之一患有这种黑色素瘤的实验动物中清除肿瘤，并减慢了肿瘤的生长。而仅接受PD-1检查点治疗的小鼠未经历肿瘤清除。

也就是说，基于PTPN2的疗法的设计可以通过两种方式进行：一种方法是从患者体内分离免疫细胞，通过删除PTPN2，然后将其重新引入体内来优化其抗肿瘤能力：第二种方法是开发选择性阻断PTPN2活性的化合物。这一策略可以单独使用，也可以与检查站封锁疗法结合使用。

这两种方法无论哪一种获得临床突破，都将是黑色素瘤、直肠结肠癌等肿瘤患者的巨大福音。当然，关于基因编辑还存在一些争议，例如敲除是否精确、会不会影响临近基因正常表达，以及改变免疫通路是否会带来一些短期内不易发现的副作用，都还是未知。

苏木个人认为，开发选择性阻断PTPN2活性的化合物是一种更加安全有效的治疗方法，就像《我不是药神》中的“格列卫”一样，虽然研发成本将更高，周期也更长，但阻断剂将更容易建立精准的靶向，或能更大程度的减轻患者的痛苦。