一眨眼，疫苗负面事件过去近2个月，疫苗已经不再是热点。也好，这正是反思前行的好时机。
陶医生习惯于从负面事件中找到积极因素，推动事件的解决或是公众信心的重建。满满的正能量，是不是？
这次，我还是想说说白百破疫苗。
话说，我国目前仅剩的三家白百破疫苗供应商，都在这次疫苗负面事件中被曝光发生过百日咳效价不合格的情况，可以说是全军覆没。
不过，白百破疫苗还是联合疫苗的基础骨架，基于白百破疫苗的联合疫苗有四联、五联和六联疫苗，这些联合疫苗里的白百破疫苗，有没有出现过效价不合格的情况呢？
五联疫苗因为一次漫不经心地更换佐剂供应商且没有按规定报备而大意失荆州，导致八批五联疫苗因破伤风效价不合格而报废。六联疫苗则还没有在我国上市过，现在只剩下四联疫苗。
四联疫苗有多种组合方式，麻腮风+水痘也是四联疫苗，但不是白百破疫苗为骨架的；我国常见的四联疫苗是白百破+hib，国外还有白百破+脊灰；五联疫苗也可以看作是四联疫苗+hib疫苗，其中的四联疫苗是白百破+脊灰。
史克公司曾经在我国上市过进口四联疫苗（白百破+hib）。然而，2010年史克的四联疫苗匆匆上市又匆匆下市，全部供货才40万支，对中国的实际影响可以忽略不计，但未出现过不合格的情况。
2013年7月，我国第一支国产四联疫苗（白百破+hib）如黑马般横空出世，业内定睛一看，居然不是来自传统的国有六大所，而是一家叫北京民海的公司。
这件事其实给了我很大的震动，本以为走在研发前列的应该是像北京天坛、成都生物、武汉生物之类的老牌国企，他们有资金、有经验、有各种专家，然而为何国产四联疫苗的头筹却被一家民企抢了呢？陶医生认为，这一事件在中国疫苗史上有里程碑意义，标志着充满活力、对技术和市场有更好把握的民营疫苗企业的正式崛起。
因为不是传统意义上的大公司，所以我并没有对北京民海过多关注。然而，我查了一下批签发数据库，2013年至2018年8月，国产四联疫苗共上市了792万支，同期五联疫苗上市1174万支，白百破疫苗上市36946万支。
国产四联疫苗的批签发数量稳步上升，且未出现过批签发不合格或上市后抽检不合格的情况，似乎有理由鄙视一下有过不合格的白百破疫苗和五联疫苗。
国产四联疫苗，在操作上就是将1支0.5ml的白百破疫苗和1支0.5ml的hib疫苗，混合后变成1支1ml的四联疫苗。
因为这种操作看似很简单，没啥技术含量，国产四联疫苗上市至今，仍有不少专业人员认为是一种伪四联疫苗，不如五联疫苗先进。
我从不认为国产四联疫苗技术上就低人一等，因为我知道进口的五联疫苗，在技术上也大致如此。
联合疫苗利用现有的传统疫苗、通过合适的配伍工艺制成，效果和安全性不亚于传统疫苗分开接种，其关键就在于配伍工艺细节的把握。
做联合疫苗就像做菜一样：同样的食材，你只能做一桌普通的家常菜，厨师却能做出一桌美味佳肴。魔鬼在于细节，你和厨师的差异，就在切菜的刀工，佐料种类和份量的搭配，烹调的火候和时间等等细微之处。
联合疫苗成功的关键就在于这种细节把握。
联合疫苗绝不是简单地将几种成分随意混合而成的，它是一个充满技术含量和挑战性的创新研发过程，而且难度大，需要考虑多种因素，如所含各个疫苗成分的纯度、不同成分之间的相互作用、防腐剂或保护剂对新加成分的影响、佐剂的作用、缓冲液和酸碱度控制等。
五联疫苗之前连续八批不合格，竟然只是因为更换了疫苗中的一种常规佐剂（氢氧化铝）的供应商，谁能想到这种更换会导致其破伤风的效果不及格呢？
正所谓细节决定成败。五联疫苗因为不注意细节而遭遇滑铁卢，国产四联疫苗上市以来能全部合格，这也是一种不简单，没有谁能随随便便成功，对不对？
陶医生对于国产四联疫苗也有两点不满意。
第一点就是其中的百日咳成分工艺有待提高，也就是要做到成分明明白白，含量清清楚楚，即要升级到组分百日咳疫苗，这样才能更科学地评估其预防效果。
第二点就是其接种的液体量为1ml，而通常儿童接种的液体量为0.5ml，我认为这可能会增加局部的胀痛感。
然而，实践是检验真理的唯一标准。
上海市对2011～2015年接种的白百破疫苗（431.5万剂）、进口与国产四联疫苗（分别为0.5万剂和9.5万剂）和五联疫苗（62.7万剂）的安全性进行了研究，发现三者的不良反应报告率每10万剂次分别是377.4、370.6和1022.0人次。白百破疫苗和四联疫苗的不良反应报告率低于五联疫苗。
五联疫苗接种的液体量是0.5ml，但含有脊灰灭活疫苗这个成分，其不良反应报告率高于缺少脊灰灭活疫苗、但接种液体量为1ml的四联疫苗。接种液体量的多少，是否含有脊灰灭活疫苗，这两个因素哪个对不良反应的影响大呢？真不好说，而且还不止这两个因素。
陶医生在被陶医生忽略的一个问题，液体疫苗好还是粉剂疫苗好？一文中提到，液体疫苗做成冻干粉剂时需要添加稳定剂等成分，这可能导致粉剂疫苗比液体疫苗的不良反应更多。
国产四联疫苗只是液体疫苗，而五联疫苗里的hib疫苗是冻干粉剂，是否这个因素也是造成两者不良反应差异的原因呢？
最后，价格因素也要考虑。国产四联疫苗和五联疫苗目前在上海的供货价分别是285.5元和604.5元，差距不小。人们往往会认为更昂贵的五联疫苗应该更安全，这可能导致同样的不良反应，在接种五联疫苗后比接种四联疫苗后更容易上报。
总之，导致五联疫苗不良反应报告率高于四联疫苗的因素很多，但基于上海的实践结果，四联疫苗的安全性值得肯定。
最后，我不得不提到性价比。五联疫苗比四联疫苗多了脊灰灭活疫苗，其百日咳的工艺也更加先进，但价格也翻了一倍多，接种4剂下来会比【四联疫苗+免费脊灰疫苗】要多花1200多元。
再从供应的角度来看，国产四联疫苗供货比较稳定，五联疫苗经常出现短缺的情况。
中美贸易战中，中兴公司急需的芯片被美国断供，公司处于停摆状态，境地非常险恶。这件事告诉我们，关键技术还是要靠自力更生。
所以，站在关键技术国产化、保障疫苗供应安全的角度，我愿意支持国产四联疫苗，进而支持其升级百日咳技术，再升级到五联和六联疫苗，这也是中国崛起计划的一部分。
我认为【四联疫苗+免费脊灰疫苗】是性价比不错的方案。
（完）
参考阅读：
如果说白百破疫苗不合格是天灾，那么这次狂犬病疫苗造假就是人祸
趁着这次狂苗造假事件追问：说好的不合格白百破疫苗处理意见呢？
接种到不合格的白百破疫苗咋办？
作者：疫苗与科学，陶黎纳，疫苗达人
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