1363年（至正二十三年）八月，陈友谅率大军六十万，船载家属百官，飞梯冲车，百路并进,向东出鄱阳湖，与朱元璋20万大军在康郎山相遇。中国历史上最大规模的水战，鄱阳湖大战就此拉开序幕。时陈军巨舰联结布阵，展开数十里，“望之如山”，气势夺人。在这场大战中，朱元璋决定利用应天城池坚固、地形复杂的有利条件，防止张士诚乘机袭击、陷入两面受敌的困境，又针对陈友谅求战心切、骄傲轻敌的心理，采取诱敌深入、设伏聚歼的方针，诱使陈军巨舰由大江深入较狭窄的新河，舍舟登岸，以扬己之长，迫使陈军舍长用短。轻敌的陈友谅很快进入朱元璋设计好的伏击圈内，朱元璋乘其登岸立足未稳之际，发出信号，伏兵四起，水陆夹击，陈军大乱，争相登舟而逃。再加上其巨舰在狭窄的河道内根本无法自由活动，时值退潮，陈军巨舰搁浅，朱元璋便下令放火焚烧陈友谅的船只，其弟陈友仁等都被烧死。士卒被杀和落水而死者甚多，另有5万余人投降。
在这场战斗中，朱元璋船虽小，却轻便易行；陈友谅虽是巨舰，却不能进退自如，故而战败。而在这场大战之中，朱元璋也差点命丧陈军大将张定边之手。如果排座次，张定边绝对是元末第一条好汉。徐达善谋略，李文忠善奔袭，常遇春善突击，冯胜善侧击，朱文正善防守，但要说到勇猛，无人出张定边之右！杀元兵，他从无败绩，战太平，他一箭射死了花荣。鄱阳湖决战时，他更是以一场“斩首行动”震慑西吴，惹得朱元璋也对他爱恨交织。
张定边，原籍湖北沔阳州湖弦口，渔民出身的他身材魁梧，留着五绺美髯，知天文识地理，习兵法，练武功，精拳艺，擅岐黄。为人急公好义，路见不平拔刀相助。作为陈友谅的发小，张定边自始至终都一直陪在陈友谅左右，对部将颇多猜忌的陈友谅对张定边却是绝对的信任。1355年（至正十五年）正月，张定边随陈友谅起义反元，投靠当时的“天完政权”倪文俊部。之后陈友谅在至正十七年杀倪文俊，并收其部众，自称宣慰使。有了军队的陈友谅开始率军攻打江西、安徽、福建等地，而在这些征战中张定边每战必猛冲猛杀，攻无不克，战无不胜。1360年（至正二十年），陈友谅即位称帝，建国号为汉。即位之后的陈友谅亲率大军六十万征朱元璋，时任太尉的张定边随行。
在征朱元璋之时，陈友谅专横独断，不纳张定边等诸将之言，最终被围于鄱阳湖。朱元璋下令放火焚烧陈友谅的船只，其弟陈友仁等都被烧死，在鄱阳湖战役战局出现僵持状态后，张定边决定实施他的行动，张定边于百万军中发现了朱元璋的旗舰，以孤军冲进朱元璋水军前阵，三十多只敌船上前拦截，被他一一突破。韩成、宋贵、陈兆三员大将，拼死救驾，也被他一柄大刀斩尽杀绝。此时在后军的朱元璋眼见张定边战船一路冲过来，也慌了手脚，连忙命令船只躲避，慌乱之中，旗舰迷失方向，一下子搁浅了，朱元璋闭上眼睛束手待毙，要不是女婿汪清替他挡上一刀，其命休矣。关键时刻，常遇春一箭射中张定边的肩膀才挡住了这位猛将的进攻，张定边算是结结实实的当了一回赵子龙。可惜朱元璋不是曹操，没有规定不能放箭。最后朱元璋占据先机，陈友谅头颅中流矢而身亡，最终全军覆没，鄱阳湖大战以朱元璋的大胜而告终。在张定边的战船离开以后，朱元璋说:“张氏真乃战神也！”
张定边身披百矢，犹冒死黑夜驾小舟，载陈友谅之尸，护谅之子陈理奔武昌，立陈理为帝。但随后朱元璋发大军猛攻武昌，力量悬殊之下，陈理出城投降。张定边不愿做朱元璋的降将，只身出走。遂于洪武元年（1368）戊甲孟秋，遁入泉南灵源山隐居。自号沐讲禅师，一面带领僧众开荒种地，一面泡制药茶“灵源茶饼”，普济万民，人称“活菩萨”。此后深居简出，于永乐十五年坐化，终年一百岁，寿终而死。
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