她6岁封为皇后，在争权夺利中始终稳坐后位

后元二年（前87年）二月，汉武帝刘彻驾崩，皇太子刘弗陵登基，为汉昭帝。此时的昭帝才8岁，虽有霍光、金日磾、桑弘羊、上官桀共同辅佐昭帝，但由于昭帝年幼，故群臣商议由鄂邑公主进宫养护昭帝，并以昭帝名义下诏，尊鄂邑公主为鄂邑长公主。3年后，霍、上官两家结亲，霍光女儿嫁给上官桀之子上官安，因此上官桀的权力仅次于霍光，但上官父子并不知足，仍然想尽办法往上爬，千方百计讨好鄂邑长公主；另一方面，霍光也有自己的打算，并不想上官家族权力大于他，故一场朝臣的权力争斗在汉室表面的和平下拉开了帷幕。

昭帝12岁，鄂邑长公主为其选皇后，经过多方挑选，看中了以周氏女孩。但上官安想让自己的女儿成为皇后，尽管自己的女儿才6岁。上官父子见长公主要选周氏为皇后，便恳求霍光出面让自己的外孙女即上官安之女为皇后，没料霍光考虑到年龄太小以及不想上官安后代成为皇后而满口拒绝了。上官安并不死心，转而讨好鄂邑长公主的情夫、也是自己关系甚密的私交丁外人，最终鄂邑长公主答应立上官安之女为皇后。就此，6岁的上官氏被迎入皇宫，封为婕妤，一个月后封为皇后，成为汉代年龄最小的皇后 。

上官父子为感恩丁外人，便请求霍光封丁外人一官半职，但霍光并不答应，且满口拒绝，惹得上官父子极为恼怒。霍光不仅拒绝亲家上官父子的求封，也拒绝同为辅佐大臣的桑弘羊为其子弟的求封，惹得桑弘羊也极为不满。于是，上官父子、鄂邑长公主、桑弘羊结为联盟，同时又联合了燕王刘旦，着手要报复霍光。先是刘旦上疏弹劾霍光僭用天子礼仪、任人唯亲专权自恣，意欲图谋不轨，但昭帝不为所动，留下燕王奏疏并不下诏。上官桀一伙不甘心失败，决定密谋由鄂邑长公主请出霍光，伏兵杀害霍光，再同时除掉燕王刘旦，废除昭帝，最后上官桀即位。但他们的密谋被燕仓听到，并奏告昭帝与霍光，霍光果断出兵，逮杀上官父子与丁外人，燕王刘旦与鄂邑长公主自杀身亡。

此举之后，汉室朝廷安定。皇后上官氏由于年仅8岁，并没有参与父祖阴谋，加之其是霍光外甥女，故不仅保全性命，而且皇后的凤冠也没有摘掉。霍光的政敌在此次政变中全部铲除，所以霍光为了延续霍氏家族与刘氏的皇亲关系，便急于希望外甥女上官氏生个皇嗣，于是后宫女子都不得接触昭帝，除皇后外，上官氏因此成为专房独宠，但并没有怀上子嗣。

元凤七年（前74年）昭帝驾崩，皇后上官氏16岁，正值豆蔻年华就做了寡妇。昭帝无嗣，霍光等迎立刘贺为帝，上官氏为皇太后，移居长乐宫。但刘贺即位不久后便荒淫无度，霍光等奏告皇太后并以皇太后名义废黜刘贺，迎立武帝曾孙刘询为帝，上官太后尊为太皇太后。