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现代社会，随着快节奏生活方式，抑郁症患者越来越多，严重影响人类生活。据统计，抑郁症在全球的发病率高达11%，抗抑郁药物的销售金额每年以百亿美金计。传统的抗抑郁药，如百忧解（Prozac）或左洛复（Zoloft），起效时间长，需要持续服用几周甚至几个月才能显现效果，说明这些药物可能只是间接起作用。近年来，科学家们发现低剂量的氯胺酮，俗称K粉，能在一小时内起效，快速抗抑郁。氯胺酮是如何抗抑郁的了？最近，浙江大学胡海岚教授团队在《自然》杂志发表的两篇文章首次回答了这个问题。
簇状放电导致抑郁
人的情绪是通过位于中脑的“奖励中心”---单胺核团和位于大脑的“反奖励中枢”---外侧缰核（LHb）共同调控的。胡海岚教授团队发现在正常小鼠模型中外侧缰核神经元次放电；而抑郁症小鼠模型则表现为簇状放电行为（LHb bursting activity），加强神经元发送信号，这种行为导致LHb对“奖励中心”单胺核团的抑制，使小鼠无法感受快乐，产生抑郁。
那么氯胺酮又如何快速抗抑郁的了？原来LHb的簇状放电依赖于离子型谷氨酸受体NMDAR，一种跨膜蛋白，其激活后带正电荷的钙离子涌入神经元，导致神经元去极化和放电。氯胺酮作为NMDAR抑制剂，能抑制NMDAR活性，从而阻断LHb的簇状放电，进而缓解对单胺核团奖赏脑区的过度抑制，最终产生快速抗抑郁的疗效。
氯胺酮作为毒品的一种，在临床上使用具有很大的局限性。既然抑制NAMDR活性便能阻断LHb的簇状放电从而缓解抑郁症，那么其他NAMDR抑制剂是否也具有抑郁症的功能？这一系列的研究可能促进针对LHb活性和像氯胺酮同样有效，但更为安全的新一代抗抑郁药的开发。研究中不仅阐述了氯胺酮治疗抑郁的分子机制，更首次通过改变局部脑区的放电模型改造出具有抑郁症行为的小鼠。
抗抑郁药物的新靶点
为什么抑郁小鼠的LHb神经元更容易出现簇状放电呢？LHb中的脑细胞具有独特的结构，星形胶质细胞紧密地包裹在神经元胞体的周围，创造出一些狭小的空间，这些空间里的离子浓度直接影响簇状放电的产生。LHb中的星形胶质细胞中存在名为Kir4.1的钾离子通道，Kir4.1的高表达能使LHb中神经元释放到胞外的钾离子被加速清除，导致神经元超极化，进而诱发簇状放电，最终产生抑郁行为。该研究不仅揭示了研发抗抑郁药物的新靶点，也发现了大脑神经元与星形胶质细胞全新的交互机制。以前对于星形胶质细胞功能的研究，主要集中其在神经退行性疾病和发育障碍，但这篇文章表明调节星形胶质细胞的活性可能成为治疗精神病的一种方法。
学术界的人都明白科研方法的局限性，抑郁症模型小鼠并不等于抑郁症患者。动物疾病模型是为了最大程度上模拟人类疾病，精神类疾病很大程度上要靠行为学模型来模拟,没有很直接的评价指标。细读文章会发现作者除在标题用depression外正文中多采用depressive/depression-like来描述小鼠行为表型，这是有一定道理的。并且啮齿动物大脑与人类大脑的结构并不一样，因此，人脑中是否存在相同的过程还不得而知。另外，LHb的簇状放电为什么加重小鼠的抑郁行为现在仍然并不是很清楚。文章中所提出的理论---LHb簇状放电抑制奖励中心单胺核团，降低了其对情绪的积极作用仍需进一步验证。
胡海岚教授在抑郁症这一世界难题方面的重大突破是毋庸置疑的，抗抑郁药物的新靶点以及氯胺酮抗抑郁机制的发现在临床药物上具有明显意义。正如她所说，虽然药物研发的道路很漫长，但是我们已经看见了曙光，并且迈出了第一步。
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