宁玉萍教授：美金刚辅助治疗精神分裂症的疗效和安全性

精神分裂症概述

精神分裂症是一种严重的精神障碍，影响全球约1％的人群。例如，2002年的数据显示，美国因该疾病所造成的直接和间接成本估计为627亿美元（Wu et al. 2005）。虽然其病因仍不清楚，但谷氨酸功能紊乱——主要为N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）功能障碍，可能在精神分裂症的神经生物学中起重要作用（Tsai & Lin, 2010; Field et al. 2011; Moghaddam & Javitt, 2012）。一项纳入29篇随机对照试验（RCTs）的荟萃分析（Singh＆Singh，2011）发现，NMDAR调节剂在改善精神分裂症的阴性症状和一般症状中似乎优于安慰剂。

美金刚的作用

迄今为止，在NMDAR拮抗剂中，只有美金刚和金刚烷胺已被批准用于人类（Carroll et al. 2007; Kishi & Iwata, 2013）。作为非竞争性NMDAR拮抗剂，美金刚已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏病（AD）（Koch et al. 2005），并已被超说明书用于多种精神障碍，包括精神分裂症（Zdanys＆Tampi. 2008）。病例系列（Gama et al. 2005; John et al. 2014）和观察性研究（Krivoyet al. 2008）发现，美金刚可用作精神分裂症的辅助治疗药物。然而，已发表的RCTs发现（de Lucena et al. 2009; Lieberman et al. 2009; Gu et al. 2012; Lee et al. 2012; Rezaei et al. 2013; Omranifard et al. 2015; Veerman et al. 2016），关于美金刚作为精神分裂症辅助药物的疗效和安全性结论不一。

鉴于先前的荟萃分析纳入研究数量有限，且未纳入非英文数据库和最近出版的RCTs。因此，广州医科大学附属脑科医院（广州惠爱医院）的宁玉萍教授团队和澳门大学的项玉涛教授团队进行了一项荟萃分析（2017年5月发表于Psychological Medicine. IF=5.23），旨在系统评估美金刚辅助治疗精神分裂症的疗效和安全性。

研究结果

共有8项随机双盲对照研究纳入荟萃分析。治疗周期为8-16周，涉及452名患者，其中229名患者采用美金刚联合抗精神病药治疗，223名患者采用抗精神病药联合安慰剂治疗。患者平均年龄为39.5±4.9岁。几乎所有患者均诊断为难治性精神分裂症，只有1例患者为分裂性情感障碍。这8项RCTs中，共有3项在伊朗进行（150人），各有1项在巴西（22人）、美国（138人）、韩国（26人）、中国（64人）和荷兰（52人）进行。美金刚通常起始剂量较低，最终滴定至目标剂量20mg/d。

a: 根据每项试验的平均基准值提取可用数据；

b: 没有报告抗精神病药的详细使用情况；

c: 包括奥氮平、阿立哌唑、利培酮、齐拉西酮和喹硫平；

d: 包括奥氮平、阿立哌唑、利培酮和氯氮平；

e:仅第一个随机研究阶段的数据被提取和分析；

f: 包括氯氮平单药或氯氮平联合其他药物（包括非氯氮平抗精神病药、抗抑郁药、情绪稳定剂和苯二氮卓类药物）。

主要结果

美金刚组与安慰剂组比，在总体精神病理学评分方面没有显著性差异（P=0.06）。然而，美金刚组在阴性症状方面显著优于安慰剂组（P=0.009）。61.5%（8/13）的亚组也证实了美金刚联合治疗对改善精神分裂症患者阴性症状的优越性。当纳入分析的RCTs均接受美金刚治疗8周时，该显著性减弱（P=0.05）。而在纳入分析的氯氮平治疗组（3项RCTs，P=0.08），持续12周（4项RCTs，P=0.09），平均年龄小于39.5岁（4项RCTs，P=0.21）及Jadad分数大于4分（4项RCTs，P=0.13）中，没有显著性差异。在Meta回归分析中，较低的基线总体精神病理学评分（P=0.037）和较低的基线阳性症状评分（P=0.0003）对预测美金刚辅助治疗精神分裂症患者阴性症状疗效方面更有效。然而，基线阴性症状评分在预测美金刚辅助治疗阴性症状方面没有优势（p=0.891）。

次要结果

美金刚辅助治疗组与安慰剂组之间在阳性症状（P=0.40）和一般精神病理学评分（P=0.60）方面无显著性差异。

美金刚辅助治疗精神分裂症：PANSS/BPRS总分，PANSS/BPRS阳性症状评分，PANSS/BPRS阴性症状评分和PANSS一般症状评分。

美金刚组在简易精神状态检查量表（MMSE）中显著优于安慰剂组（3项RCTs，n=93，p<0.00001），但在CGI-S评分中无显著优势（3项RCTs，n=205，P=0.78）。

停药率和药物副作用

美金刚组和安慰剂组在全因停药率方面相似（6项RCTs, n=362, P=0.31）。

药物副作用包括疲劳、头晕、便秘、焦虑、头痛、腹泻和恶心，Meta分析显示，二组间无显著差异。只有一个RCT（Omranifard et al. 2015）评估了总体功能和生活质量，显示出美金刚辅助治疗的优势。此外，一项研究（de Lucenaet al. 2009）发现美金刚与减肥有关。

讨论

对美金刚辅助治疗精神分裂症的8项随机双盲对照研究发现，8-16周美金刚辅助治疗对精神分裂症阴性症状和神经认知症状方面的表现优于安慰剂。美金刚与精神分裂症阴性症状显著改善有关，这与精神分裂症其他辅助治疗手段一致，比如太极、托吡酯、米诺环素、阿立哌唑和金刚烷胺等。

但还需要更高质量和更大的RCTs进行验证。

这项研究由广州医科大学附属脑科医院（广州惠爱医院）（郑伟、杨欣湖和宁玉萍）、国家精神疾病临床研究中心/首都医科大学附属北京安定医院（李晓虹）、广州中医药大学第一附属医院（蔡东滨）、澳大利亚圣母大学/西澳大学（G. S. Ungvari）、墨尔本大学（C. H. Ng）及澳门大学（王诗滨、王园园和项玉涛）共同完成。

宁玉萍教授简介

医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，广州医科大学附属脑科医院（广州市惠爱医院）院长，广州医科大学精神神经科学研究所所长。

中国医院协会精神病医院管理分会副主委，中国老年医学会认知障碍分会副会长，中华医学会精神医学分会委员，广东省医学会精神医学分会主任委员，广州市高层次卫生重点人才。担任JAD、中华精神科杂志、中国神经精神疾病杂志编委，致力于老年痴呆、抑郁症等神经精神疾病的临床诊治及研究，获得多项国家自然科学基金及广东省、广州市重大科技项目资助。

目前发表论文及专著110余篇，其中SCI收录 40余篇，培养硕士、博士研究生30余人。

图片来源：Psychological Medicine

参考文献

Wei. Zheng, Xiao-Hong. Li, Yu-Ping. Ning, Yu-Tao. Xiang et al. Adjunctive memantine for schizophrenia: ameta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Psychological Medicine, 2017doi:10.1017/S0033291717001271