Protein & Cell | 从冬眠动物中挖掘心脏低温保护机制：NDRG2协调结构与代谢重塑促进心脏冷适应

冷应激是心血管系统面临的严峻挑战：冷暴露可诱发血压升高和心肌肥厚；意外或治疗性低体温可能引发恶性心律失常；而在心脏移植中，供体心脏的冷缺血时间通常以控制在4小时以内为宜，超过这一时间窗，原发性移植物功能障碍及受者远期死亡的风险均会显著增加。相比之下，冬眠哺乳动物在蛰眠期体温可降至接近冰点，心率和代谢水平大幅下降，心脏却仍能维持基本循环，并在复温苏醒后迅速恢复功能，为研究心脏低温适应与保护机制提供了独特的天然模型。

2025年，董骥团队与柳美玲团队以叙利亚仓鼠为模型，先后在Cell Research和Protein & Cell上发表研究，分别揭示了肠道和肝脏胆管的低温保护机制（详见往期推送：）。

在此基础上，复旦大学董骥团队与中山大学柳美玲团队继续开展联合攻关，携手中山大学曹楠团队和骆观正团队，将研究焦点转向对低温高度敏感的器官-心脏。2026年9月23日，合作团队再次取得重要进展，在Protein & Cell在线发表题为NDRG2 orchestrates structural and functional adaptation for cardioprotection during mammalian hibernation的研究论文。研究发现，叙利亚仓鼠在蛰眠期会出现可逆的生理性心肌肥厚，并鉴定出NDRG2是介导这一适应过程的关键效应分子。进一步研究表明，NDRG2过表达能够促进适应性心脏重塑，并通过脂肪酸代谢重编程增强心脏的低温耐受能力。该研究为理解冬眠心脏保护机制及探索低温相关心肌保护策略提供了新的思路。

低温环境下的适应性重塑：冬眠心脏发生可逆的生理性心肌肥厚

研究团队首先建立了可控诱导的叙利亚仓鼠冬眠模型。进入深度蛰眠后，仓鼠体温由约36℃下降至约5℃，心率从每分钟约400次降至数十次。与此同时，心脏发生了显著的结构重塑：左心室质量、室壁厚度和心腔容积增加，心肌细胞面积也明显增大。值得注意的是，当仓鼠从冬眠中苏醒并回到常规饲养环境后，这些变化逐渐消退，表明冬眠过程中发生的是一种可逆性心肌肥厚。

蛰眠同时伴随着持续的环境低温和核心体温的大幅下降。那么，究竟是哪一种因素驱动了这种心脏重塑？研究发现，处于相同低温环境但未真正进入蛰眠、核心体温并未显著下降的仓鼠，同样出现了程度相近的心肌肥厚；相反，仅通过麻醉反复诱导低体温而没有经历冷适应的仓鼠，心脏变化明显较弱。这表明，持续的环境低温是驱动这一心肌肥厚反应的主要因素。

心肌肥厚既可能是适应性的生理过程，也可能是心血管疾病中常见的病理性重塑。进一步分析显示，蛰眠期仓鼠虽然心脏明显增大，但射血分数、短轴缩短率和每搏输出量均有所提高，心肌间质纤维化并未增加，同时呈现出典型的生理性心肌肥厚分子特征。相比之下，作为非冬眠动物的小鼠在4℃环境中暴露两周后虽然同样出现心脏增大，却伴随着心脏收缩功能下降、心肌细胞凋亡及纤维化增加。

因此，同样面对冷刺激，叙利亚仓鼠和小鼠虽然都会发生心脏重塑，却走向了截然不同的结局：前者形成可逆且具有适应性的生理性心肌肥厚，后者则表现出病理性损伤。

多组学分析锁定NDRG2

为了寻找冬眠心脏适应背后的关键分子，研究团队对活跃期和蛰眠期叙利亚仓鼠心脏进行了单细胞核转录组测序（snRNA-seq），共获得34,842个细胞核，并鉴定出10类主要心脏细胞。其中，心室心肌细胞在冬眠过程中表现出最显著的转录重塑，其上调基因主要富集于心肌收缩、能量代谢和细胞稳态等通路。基因集评分显示，蛰眠期心室心肌细胞呈现出更强的生理性心肌肥厚特征，而病理性肥厚相关特征则相对减弱。

在此基础上，团队整合心脏的snRNA-seq和蛋白质组数据，筛选出一组潜在的心脏保护候选分子。其中，NDRG2在蛰眠期心室心肌细胞中显著上调，并在多种心脏细胞类型中表现出一致的升高趋势，因此成为后续研究的重点。

对公开数据的分析发现，NDRG2在小鼠运动和冷应激过程中可以被诱导，并在压力负荷早期短暂升高；而在人类肥厚型心肌病和扩张型心肌病心肌细胞中，NDRG2并未得到明显激活。这提示，NDRG2可能代表一种心脏自身具备、但在疾病状态下未被充分调动的保护程序。

过表达NDRG2增强小鼠心脏低温耐受与抗损伤能力

那么，仅提高NDRG2表达，是否足以让非冬眠动物获得类似的适应性表型？在人源AC16和大鼠心肌来源H9C2两种细胞系中，NDRG2过表达均能增大细胞面积，并在4℃低温应激下更好地维持细胞形态、存活率和ATP水平。

在动物水平，研究团队利用AAV2/9在小鼠心肌细胞中特异性过表达NDRG2，发现小鼠左心室质量增加、心肌细胞增大，每搏输出量和心输出量升高，而射血分数和短轴缩短率保持稳定；转录组分析也显示，这种心脏重塑更接近生理性而非病理性心肌肥厚。更重要的是，在模拟供体心脏低温保存的实验中（UW器官保存液，4℃，24小时），NDRG2过表达心脏的细胞凋亡和氧化损伤均明显减轻，表明NDRG2能够增强小鼠离体心脏对低温保存的耐受能力。

这种保护作用并不局限于低温环境。在主动脉弓缩窄（TAC）诱导的压力负荷小鼠模型中，过表达NDRG2同样能改善小鼠心脏泵血功能、减轻心肌纤维化，提示NDRG2也有望成为病理性心脏重塑的干预靶点。

NDRG2促进心脏脂肪酸代谢，维持低温下的能量稳态

心脏是一种高度依赖能量供应的器官。在冬眠过程中，动物整体代谢水平大幅降低，但心脏仍需持续维持基本收缩和循环功能。因此，研究团队进一步关注NDRG2是否通过改变心肌能量代谢来促进冷适应。

研究人员分别解析蛰眠期仓鼠心室心肌细胞（相较于活跃状态）与NDRG2过表达小鼠心脏（相较于空载对照组）的转录变化，对上述两个上调基因集的交集基因开展富集分析，结果显示其显著富集于脂肪酸代谢和线粒体能量代谢相关通路，涉及脂肪酸摄取与转运、脂肪酸活化、线粒体β-氧化以及三羧酸循环等多个环节。

脂质组学分析显示，冬眠心脏中的游离脂肪酸发生了选择性重塑：多数游离脂肪酸的丰度下降，仅少数升高，其中DHA（二十二碳六烯酸）的升高最为突出。为了验证这一变化的功能意义，研究团队分别为小鼠补充富含DHA的鱼油或藻油，随后进行4℃冷暴露。结果显示，两种DHA富集饮食均能够改善低温条件下的小鼠心脏收缩功能，并减少心肌细胞凋亡。

这些结果表明，NDRG2相关的心脏冷适应不仅体现为结构上的生理性心肌肥厚，还伴随着脂肪酸利用和线粒体代谢程序的系统性重塑，从而将心脏结构适应、能量代谢和低温耐受联系起来。

研究模式图

综上，该研究以叙利亚仓鼠冬眠为天然生理模型，发现蛰眠过程中形成了一种可逆的生理性心肌肥厚，并鉴定NDRG2为连接心脏结构重塑、脂肪酸代谢和冷耐受的重要效应分子。在非冬眠动物中，提高NDRG2表达能够促进适应性心脏重塑、增强心脏低温耐受，并缓解压力负荷诱导的病理性重塑。继肠道、肝脏之后，这项工作进一步将冬眠动物低温适应机制的研究拓展至心脏，加深了对哺乳动物冬眠和心脏生理性重塑的认识，也为心脏低温保存及低温相关心肌损伤的保护策略提供了新的研究基础。

复旦大学董骥、中山大学柳美玲、曹楠和骆观正为该研究的共同通讯作者。广州国家实验室-中山大学联合培养博士生郭宁、生物岛实验室-澳门大学联合培养博士生孙海建、中山大学中山医学院博士生魏燕和中山大学生命科学学院博士后吴楚漫为该研究的并列第一作者。

https://doi.org/10.1093/procel/pwag072

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