Cell观点 | 从蛋白质到细胞：生成式AI面临的15项细胞生物学挑战

编译| 阿童木

近年来，生成式人工智能（Gen-AI）在生命科学中的应用迅速扩展。从AlphaFold推动蛋白质结构预测，到蛋白质从头设计、突变功能预测和医学影像分析，AI已经在若干分子层面问题上显示出较强的预测能力。由此，一个更宏大的目标逐渐受到关注： 能否建立能够预测基因或药物扰动后细胞状态变化的“虚拟细胞”，乃至进一步预测多细胞系统和人体对治疗的反应 ？

近日，Columbia University的Andrea Califano等在Cell发表题为Fifteen challenges for generative AI applications to cell biology的Perspective文章。作者借鉴Hilbert提出重大数学问题的思路，为Gen-AI进入细胞和多细胞生物学提出15项挑战，希望将评价重点从“模型能否更好地拟合已有数据”转向“模型能否预测此前未知、并能够被实验验证的生物学结果” 。

与细胞行为相比，蛋白质结构等问题更容易利用当前的AI架构处理。一方面，许多已经取得突破的问题可以通过相对有序的序列信息表示；另一方面，几十年的结构生物学研究也积累了PDB等大规模、高质量数据库。细胞则不同，其状态和行为由转录调控、信号转导、蛋白互作、染色质状态、代谢以及细胞间通讯等多个层面共同决定，其中还存在大量三元甚至更高阶的组合关系。与此同时，现有生物学训练数据远少于自然语言数据，而且高度依赖具体细胞类型、组织和扰动条件。因此，作者并不认为单纯依赖“更多数据+更大模型”就能解决细胞生物学中的预测问题。一个可能的方向，是将蛋白互作、调控网络、信号网络、亚细胞定位以及物理和机制约束等已有知识纳入模型，以缩小需要搜索的空间，并提高模型的生物学可解释性。

此外， 评价方法也需要相应改变。目前不少单细胞基础模型仍以细胞类型分类等回顾性任务作为主要benchmark，但这些任务未必对应真正困难的生物学问题。作者提出两级评价框架： Tier 1用于方法开发，可以利用已有数据比较不同算法；Tier 2则面向生物学发现，强调盲法或前瞻性预测，并通过后续实验检验预测是否成立。 在这一框架下，作者将15项挑战分为四个层级。

第一层：分子相互作用

1. 调控与信号互作（Regulatory and signaling interactions）

预测具有细胞背景特异性的调控和信号关系，例如多个增强子、转录因子和辅因子如何共同决定基因表达。这里的重点不只是判断两个分子是否相关，而是解析多个调控因子共同形成的输入—输出逻辑，并通过基因扰动、染色质分析和蛋白复合物实验加以验证。

2. 表观遗传互作（Epigenetic interactions）

根据DNA序列、转录组和蛋白组等信息，预测DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质结构，并解析这些表观遗传状态如何影响特定基因表达程序。不同细胞类型虽然具有基本相同的基因组，但其调控逻辑高度依赖表观遗传背景，因此这一层也是模型跨细胞类型预测的重要基础。

3. 细胞—细胞互作（Cell-cell interactions）

预测一种细胞通过哪些配体、受体及下游机制改变另一种细胞的状态。例如，哪些肿瘤细胞分泌因子能够推动巨噬细胞形成免疫抑制状态。与现有配体—受体相关性推断相比，作者更强调可验证的机制预测，即预测结果应能够进一步通过配体或受体扰动、救援实验和空间共定位等方法检验。

第二层：分子功能

4. 合成机制设计（Synthetic mechanisms）

Gen-AI不仅可以用于解释已有生物机制，也可以尝试设计新的生物装置。例如，如何设计在iPSC分化过程中不容易发生表观遗传沉默、同时又具有较低背景泄漏的诱导型启动子，或者构建能够完成特定功能的简化DNA装置。这类问题将AI的角色由预测扩展到生物工程设计。

5. 基因组到生化功能（Genome to biochemical function）

尽管近年来已有较大进展，但从基因序列准确预测蛋白质或RNA功能仍未完全解决，尤其是判断一个核苷酸变化究竟会造成函数缺失、功能增强、产生新的功能，还是基本不影响功能。这既关系到疾病相关体细胞和种系变异的解释，也影响蛋白质变体的从头设计。

6. 药物作用机制（Drug mechanism of action）

真实药物通常并非只作用于单一靶点。一个小分子可能同时涉及高亲和力靶点、低亲和力脱靶蛋白和下游间接效应，而且这些作用还会随细胞背景改变。相应的AI模型需要能够解析蛋白质组范围内的药物作用机制及多靶点效应，而不是停留在“一种药物—一个靶点”的简单框架。

第三层：细胞与系统功能

7. 基因组到表型（Genome to phenotype）

如何从基因组成进一步预测完整生命表型，是从分子跨向系统层面的重要问题。作者提出的一个代表性测试是最小基因组设计：能否根据不同微生物的多组学数据，预测一个足以维持独立生存、复制并执行特定代谢功能的最小基因组。换言之，模型是否有能力从头预测一个可存活的“设计细胞”。

8. 细胞状态重编程（Cell state reprogramming）

这一挑战关注如何找到能够驱动细胞状态转换的可干预机制。目标可能是获得一种新的有益状态，也可能是消除或阻止有害状态。例如，阻止CD8+ T细胞进入耗竭状态，或者改变免疫细胞向特定组织迁移的能力。作者将其分为两类：一类通过异位表达或沉默特定基因实现遗传重编程；另一类则寻找能够模拟遗传扰动效果的小分子或抗体。后者不需要直接进行细胞遗传改造，因此具有较直接的转化潜力。

9. 合成生物回路设计（Synthetic circuit design）

细胞具有很强的稳态维持和适应能力，单一靶点受到扰动后，细胞常可通过其他机制重新建立原有疾病状态，这也是靶向治疗产生耐药的重要原因之一。作者因此提出，Gen-AI可以用于设计多输入、多输出的合成生物回路。例如，让工程化免疫细胞同时识别多个信号，并根据AND、OR或NOT等逻辑决定是否执行相应功能。理想的回路需要尽可能简单、稳定，能够耐受生物噪声，并避免引起宿主对工程细胞的免疫排斥。

10. 系统层面的机制（Systems-level mechanisms）

细胞在体内并不是独立工作的。以免疫系统为例，CD8+ T细胞的激活、效应和耗竭都受到树突状细胞、CD4+ T细胞以及其他细胞群体的影响；在肿瘤微环境中，巨噬细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和调节性T细胞等也可以共同形成免疫抑制环境。因此，模型需要进一步预测多个细胞群体如何协同形成系统层面的功能。作者在具体benchmark设计中提出，可以从相对可操作的问题入手，例如预测维持某类细胞长期存活所需的最小共培养体系，包括哪些细胞类型、细胞因子、营养物质和代谢物是必要的。

第四层：临床转化

11. 复杂生物标志物识别（Complex biomarker identification）

疾病的早期、微创检测仍缺少足够可靠的分子标志物。血液中的疾病相关蛋白往往浓度很低，也容易受到白蛋白和免疫球蛋白等高丰度蛋白干扰。因此，未来的标志物可能并非单一分子，而是来自蛋白质、游离核酸、脂质囊泡内容物等不同信息的组合。Gen-AI的任务之一，就是从这些高维数据中找出具有足够预测能力和特异性的标志物组合。

12. 药物毒性（Drug toxicity）

如何提前预测药物在不同组织和个体中产生的毒性，是药物开发中的长期难题。文章以TGN1412试验为例，该药在临床前模型中没有暴露出相应风险，却在健康志愿者中引发严重细胞因子风暴。作者认为，毒性预测不能只考虑药物与主要靶点的关系，还需要纳入器官差异、免疫反应、个体差异以及由初始扰动触发的系统级连锁效应。

13. 药物疗效（Drug efficacy）

与毒性相对应，另一个关键问题是预测一种药物对特定疾病是否有效，以及哪些患者可能获益。临床试验没有达到总体终点，并不一定说明药物对所有患者都无效，也可能存在具有特定分子背景的敏感亚群。因此，模型需要预测细胞状态特异性的药物敏感性，并找出决定疗效和耐药的机制。相应预测可在PDX、基因工程动物或类器官等模型中进行前瞻性验证。

14. 机体反应（Organismal responses）

面对相同的感染、疫苗或治疗，不同个体的反应可能存在很大差异。作者以免疫系统为例，提出将个体的“immune setpoint”作为一个可量化目标，即利用干预前的免疫细胞组成、转录和表观遗传状态以及既往暴露等信息，预测之后对疫苗、感染、疾病或治疗的反应。这一步要求模型跨越单个细胞和局部组织，将个体间遗传、年龄、性别和环境等差异纳入预测。

15. 临床试验结局（Clinical trial outcomes）

这是距离临床应用最直接的一项挑战：在临床试验完成之前，能否预测患者中的响应者和非响应者比例，以及决定敏感或耐药的机制。作者强调，这种能力不能通过已有临床结局进行事后拟合来证明，而需要真正的前瞻性检验。例如，在临床试验揭盲前提交并锁定预测结果，再与最终临床结局比较，并进一步利用患者来源类器官或CRISPR功能筛选验证相关机制。这一挑战也暴露了目前最现实的限制之一：可用于训练模型的高质量临床数据仍然严重不足。虽然已经开展了大量临床试验，但患者治疗前后的分子数据、样本以及与疗效相匹配的详细信息通常并未进入公共数据库。

总体来看， 这15项挑战构成了一条从分子到临床的递进路线：先预测分子之间如何相互作用，再理解这些作用如何形成分子功能和细胞状态，继而扩展到多细胞系统，最终尝试预测个体反应和临床试验结局。 但算法并不是唯一的限制。作者反复强调，要解决这些问题，需要围绕具体生物学问题有目的地生成大规模扰动、多组学、空间和纵向临床数据，而不能只依赖为不同研究目的积累的公共数据集。尤其对于药物疗效和临床试验结局预测，需要同时获得患者治疗前、治疗过程中以及最终结局对应的分子数据。

为此，作者提出建立公共—私营合作的数据联盟，并借鉴CASP和DREAM等经验建立盲法评价体系。模型可以在实验或临床试验完成前提交预测，再利用之后获得的数据检验其准确性，而不是在已知答案的数据上反复比较模型表现。

这篇Perspective并没有认为“虚拟细胞”已经近在眼前，反而认为其中一些挑战可能需要数十年的持续投入。文章更关心的是如何重新定义Gen-AI在生物学中的“进步”：在已有数据集上比另一个模型提高几个百分点，并不等于已经获得了有意义的生物学预测能力。真正值得检验的是， 一个模型能否预测尚未开展的实验，能否提出可验证的遗传或药物干预，并解释为什么会得到这样的结果 。也就是说， Gen-AI在细胞生物学中的下一步，不只是更好地描述已有数据，而是逐渐具备预测未知生物学结果的能力 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.004

制版人： 十一

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