北京
一个"最古老"却"最难啃"的癌基因
在肿瘤靶向治疗的历史上，很少有靶点像 KRAS 这样，集"最早被发现"与"最难被攻克"于一身。大鼠肉瘤基因（RAS）是第一个被发现的人类肿瘤基因，也是人类癌症中最常见的突变癌基因——大约 30% 的人类癌症存在 RAS 突变，其中 95% 是 KRAS。它像一个常年运转的"分子开关"，一旦发生突变，就失去了正常的水解能力，持续处于激活状态，驱动着不受控制的细胞增殖、凋亡逃逸、侵袭增强和血管新生。
KRAS 曾经长期背着"不可成药"（undruggable）的标签。原因在于它的蛋白表面相对光滑，缺乏传统小分子抑制剂赖以结合的"深口袋"，让一代又一代的药物化学家望而却步。直到近年，针对 KRAS G12C 的共价抑制剂取得突破，这个沉寂多年的靶点才重新回到聚光灯下，也让 G12D、G12V 等更多突变亚型成为下一轮竞争的焦点。
一张覆盖突变谱的"检测网络"
评价 KRAS 抑制剂，首先要解决的是"突变谱"问题。KRAS 的临床意义高度依赖具体的突变位点——G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13C、G13D、Q61H，不同突变对抑制剂的敏感性差异巨大，甚至同一个小分子对 G12C 有效、对 G12D 就可能毫无作用。因此，一套覆盖主要突变变体的评价体系，是 KRAS 药物研发的底层基础设施。
爱思益普在 KRAS 方向建立了完整的解决方案，覆盖蛋白纯化、蛋白-蛋白相互作用、SPR 结合与细胞增殖多个层面。在蛋白层面，平台提供 G12D/C/V/R/S、G13D/C、Q61H 等多种 KRAS 突变变体，以及 RAS 家族另外两个成员 HRAS、NRAS，还有 SOS1、cRAF 等上下游关键蛋白，每批蛋白都经过严格的活性验证。这种"全套突变体 + 上下游蛋白"的储备，让研发者可以在一套体系内横向比较候选物对不同突变的亲和力与选择性。
从"结合"到"功能"，一条完整的证据链
KRAS 的作用机制决定了，单看"结合强弱"远远不够，还需要还原它在细胞里的真实功能。KRAS 要发挥活性，需要经历一个关键的"核苷酸交换"过程——在鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS1 的帮助下，把 GDP 换成 GTP，从而被激活，再结合下游 cRAF 启动信号。爱思益普针对这一环节，建立了两种互补的检测方法：一种利用荧光标记的 BODIPY-GTP，用 TR-FRET 直接读出核苷酸交换；另一种通过 HTRF 测量激活态 KRAS 与 cRAF 的相互作用，间接反映交换程度。
在结合层面，平台建立了 SPR 方法，量化小分子与不同 KRAS 突变体在 GDP、GTP 两种状态下的亲和力与动力学。而在细胞层面，爱思益普拥有 33 个与 KRAS 突变相关的 Ba/F3 稳定转染细胞系，以及针对 KRAS 靶点的 cell Panel，把评价从"纯蛋白"延伸到"细胞增殖"这一功能读出。对研发者来说，这条"蛋白—互作—交换—细胞"的完整证据链，正是判断一个 KRAS 候选物是否值得继续推进的关键依据。
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