北京
*仅供医学专业人士阅读参考
结直肠癌的发生既与细胞内部的基因改变有关，也受到肠道微生物影响。
KRAS是肠癌的重要驱动基因，其致癌突变能够持续推动细胞生长。不过，基因突变与菌群变化是两条并行的致癌路径，还是会相互影响，目前尚不清楚。
近日，由香港中文大学黄子隽和于君领衔的研究团队，在《细胞·宿主与微生物》发表一篇重要研究论文。
他们发现KRAS突变可促进产酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）富集，而该菌通过表面蛋白增强宿主的致癌信号，选择性促进携带KRAS突变结直肠肿瘤的生长。香港中文大学的焦颖是论文的第一作者。
研究人员在分析患者肿瘤组织后发现，在138例结直肠癌样本中，KRAS突变组的拟杆菌属更为丰富。随后，研究人员在肠道特异性KRAS突变小鼠中追踪菌群，将候选菌锁定为产酸拟杆菌；在可诱导突变的小鼠中，激活突变后1个月，粪便中的产酸拟杆菌已明显增加。
另两个分别包含199例和27例患者的队列进一步证实，产酸拟杆菌在KRAS突变肿瘤中富集。公共数据库分析还显示，检出产酸拟杆菌与KRAS突变患者较差的生存相关。
要判断细菌是否参与推动肿瘤，研究人员使用两组成对癌细胞：每组均包含携带KRAS突变的细胞，以及去除相应突变等位基因的对照。产酸拟杆菌促进突变细胞增殖，却未在对照中表现出相同作用。巴氏灭活后的细菌仍有效，细菌培养上清却无效；阻断直接接触后，促增殖作用也消失了，提示细菌表面成分可能参与其中。此外，产酸拟杆菌还减少突变细胞凋亡，并促进KRAS突变小鼠肿瘤类器官及一株患者来源类器官的生长。
体内实验显示，补充产酸拟杆菌的KRAS突变小鼠出现更多肿瘤，肿瘤总重量增加，组织异型增生也更严重；野生型小鼠则未出现相同的促瘤效应。这说明该菌能够在特定基因背景和实验条件下促进肿瘤形成。
确认促瘤作用后，研究团队转向癌细胞内部寻找解释。基因表达分析提示，细菌主要在KRAS突变细胞中增强了RAS相关信号；进一步检测发现，活化状态的KRAS及其下游RAF-MEK-ERK信号均增加。
此前的接触依赖现象，为寻找信号起点提供了方向。显微观察显示，产酸拟杆菌容易附着于KRAS突变细胞；破坏细菌表面蛋白后，促增殖作用消失。通过蛋白筛选，研究人员找到细菌外膜蛋白SusF，随后用纯化蛋白实验确认，它能与宿主蛋白ARHGEF2直接结合。
值得注意的是，单独加入重组SusF，即可促进突变细胞生长并增强上述信号。敲除细菌的SusF编码基因后，其肠黏膜定植减少，也失去了在KRAS突变小鼠中额外促进肿瘤形成的能力。针对SusF的中和抗体则在细胞实验中阻断了促增殖和信号增强效应，不过论文尚未证明这种抗体能够治疗动物或患者的肿瘤。
最后，研究解释了SusF如何影响宿主蛋白。产酸拟杆菌或SusF处理后，ARHGEF2蛋白增加，其信使RNA却未相应上升。后续实验表明，SusF减少了ARHGEF2的泛素化及蛋白酶体降解，使这一蛋白更不容易被清除，进而增强KRAS相关信号。敲除癌细胞中的ARHGEF2编码基因，能够基本消除产酸拟杆菌及SusF的促生长作用。
总的来说，这项研究揭示了KRAS基因突变与肠道微生物群之间的协同演化机制，指出产酸拟杆菌是促进结直肠癌恶化的关键致病菌；还发现KRAS基因突变与产酸拟杆菌之间的相互作用，形成了一个正反馈信号环路，显著增强了肿瘤的恶性表型并导致患者预后不良。
此外，这个研究还深化了我们对宿主遗传学与微生物组交互作用的理解，以及为开发针对KRAS突变结直肠癌的新型治疗策略提供了重要靶点。
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参考文献：
[1].Jiao Y, Cheng CH, Gao X, et al. Bacteroides acidifaciens enriched by KRAS mutation promotes colorectal tumorigenesis. Cell Host Microbe. Published online September 4, 2026. doi:10.1016/j.chom.2026.08.010
本文作者丨BioTalker
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