上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
肝癌是全球范围内发病率高、致死率高的恶性肿瘤之一。肝癌肿瘤微环境会驯化肿瘤相关巨噬细胞（TAM），使其向促肿瘤的M2样表型极化，是免疫检查点抑制剂疗效不佳的重要原因。
组蛋白乙酰化是表观遗传调控的核心机制之一。ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是细胞核内乙酰辅酶A（Ac-CoA）的关键生成酶，为组蛋白乙酰化提供底物。然而，在巨噬细胞中，尚不清楚ACLY的核调控机制。
2026年9月3日，空军军医大学研究团队在"Cell Reports"期刊上发表了一篇题为" ACLY palmitoylation reprograms macrophages histone acetylation rewiring to repress hepatocellular carcinoma "的研究论文。
研究显示，膳食饱和脂肪酸，尤其是棕榈酸，可通过对ACLY的棕榈酰化修饰，重编程TAM表观遗传，促其向抗肿瘤的M1样表型极化，抑制肝癌进展，并开发出靶向TAM的脂质纳米颗粒药物递送系统，为肝癌免疫治疗提供了新策略。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队首先通过人类临床数据发现，肝癌患者血清中饱和脂肪酸水平显著下降，而不饱和脂肪酸水平升高。此外，TAM中硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）表达异常升高，该酶负责将饱和脂肪酸转化为不饱和脂肪酸，其高表达造成了TAM内棕榈酸耗竭。
通过小鼠模型证实，敲除TAM中SCD1，可显著促进棕榈酸积累，并抑制原发性和转移性肝癌进展，延长小鼠生存期。
机制分析显示，棕榈酸通过对ACLY进行棕榈酰化修饰，增强ACLY的稳定性，阻止ACLY被蛋白酶体降解，从而在细胞内持续产生乙酰辅酶A，提升组蛋白H3K27ac修饰水平，驱动巨噬细胞向抗肿瘤的M1样表型极化。
基于此，研究团队验证了潜在治疗策略：
其一是，在小鼠模型中，膳食棕榈酸+SCD1敲除巨噬细胞回输，结果显示，该方案可显著抑制肿瘤生长，并增强抗PD-1免疫检查点抑制剂疗效。
其二是，为了避免膳食补充棕榈酸带来的心血管代谢负担，研究团队开发了靶向TAM的脂质纳米颗粒递送系统ML-PS，利用M2pep多肽特异性识别TAM，同时补充棕榈酸和敲低SCD1，在小鼠模型中，ML-PS静脉注射后显著抑制了肝癌进展，以及改善了肿瘤免疫微环境。
最后，对人类数据分析发现，饮食中较高的饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸比例，与肝癌风险降低21%相关，从流行病学角度提供了证据。
图源：参考文献
综上，这项研究揭示了饱和脂肪酸在肿瘤免疫中未被认知的积极角色，证实ACLY棕榈酰化是TAM抗肿瘤极化的关键分子开关，为肝癌免疫治疗开辟了新思路。但是，文中联合疗法的人体安全性、有效性仍需要进一步的临床试验验证。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117922
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