疫苗佐剂：从铝盐到纳米技术的百年免疫革命

疫苗的故事，从来不只是抗原的故事。

每次带孩子打疫苗，或者自己去接种流感、HPV、带状疱疹疫苗，你最关心的大概是这几件事：防什么病？保护率多高？疼不疼？

但几乎没人会问——疫苗瓶子里，除了那个叫"抗原"的主角，还加了什么？

答案是佐剂（Adjuvant）。这个词来自拉丁语，意思就是"帮助"。

你可以把抗原理解成一张嫌犯照片，告诉免疫系统"坏人长这样"。佐剂呢？它是那个拨通报警电话、大声喊"这人真有问题，请严肃处理"的角色。没有这通电话，警察可能扫一眼照片就放一边了。

做疫苗科普这些年，我越来越觉得佐剂是整个行业里最被低估的一环。大家都在讨论抗原选得好不好、mRNA技术先不先进，很少有人意识到：很多疫苗能不能起效、起多久的效，其实是佐剂说了算。

最近读到一篇2026年发表在《Human Vaccines & Immunotherapeutics》上的综述，系统梳理了下一代疫苗佐剂的研发方向——纳米技术、系统免疫学和AI正在往一块儿凑。读完我觉得有必要把这件事好好讲一讲。

01 佐剂到底是什么？

先说一个最常见的误会：很多人以为佐剂是疫苗里的防腐剂。

真不是。防腐剂防的是细菌污染，佐剂管的是免疫反应的强度和方向。两者完全是两码事，有些疫苗里两者都有，但它们各干各的。

佐剂的正式定义是：能够增强和调节疫苗免疫反应的物质。它本身不是抗原，不会让你直接产生针对某种病毒的抗体，但它能决定你的免疫系统用多大劲儿、用哪种方式来回应抗原。

为什么现代疫苗越来越离不开它？

老一代疫苗用的是减毒或灭活的完整病毒，本身就带着一堆"危险信号"，免疫系统一眼就能认出"这是入侵者"。但现在的疫苗越做越"干净"——亚单位疫苗只取病毒的一个蛋白片段，重组疫苗只表达一个抗原，mRNA疫苗更极端，只递一段遗传指令。干净是干净了，安全性也高了，但问题也来了：免疫系统可能根本不把它们当回事。

这就需要佐剂出场，把免疫系统从"佛系模式"切换到"战斗模式"。

综述里有一句话我很认同：佐剂早就不是被动的"免疫增强剂"了，它更像一个精准的调音台——不仅决定音量多大，还决定音色偏向哪边：是多产生抗体，还是多激活T细胞？是短期应付一下，还是形成长期记忆？

一个好的佐剂，得在老人、小孩和免疫力低下的人身上都能稳定起效，同时又不能把局部反应和全身副作用搞得太厉害。这个平衡不好拿。

02 从一块铝到一颗纳米颗粒，这一百年发生了什么

佐剂的历史，差不多就是一部浓缩的现代免疫学。

1925年，法国兽医Gaston Ramón在做白喉和破伤风类毒素实验时，偶然发现往里面加点琼脂、卵磷脂或者皂苷，动物体内产生的抗毒素明显变多了。这是人类第一次观察到"佐剂效应"，整个学科由此起步。

第二年，铝盐获批用于人用疫苗。氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝——就是我们统称的"铝佐剂"——在此后将近一百年里，一直是全球使用最广的疫苗佐剂。乙肝、百白破、HPV，这些你耳熟能详的疫苗里都有它。

铝佐剂的原理说穿了很朴素：在注射部位形成一个"储库"，让抗原慢慢释放，延长免疫系统接触抗原的时间。同时把抗原呈递细胞招募到注射部位来。但它有个先天短板：主要诱导Th2型反应，抗体产生得不错，T细胞免疫尤其是细胞毒性T细胞这一块就比较弱。对付很多病毒和癌症，光靠抗体是不够的。

这个短板，后来的几代佐剂都在想办法补。

20世纪末，分子免疫学搞清楚了先天免疫的信号通路，佐剂研发开始从"瞎试"转向"照着设计"。水包油乳剂MF59成为第一个获批的乳剂佐剂，用在流感疫苗Fluad里；AS03在MF59基础上加了维生素E，流感大流行时能做到"抗原剂量节省"——同样的抗原原料，做出更多剂疫苗，这个在大流行时是救命的。

皂苷类佐剂QS-21和Matrix-M走了另一条路，它们能诱导很强的细胞毒性T细胞反应。你可能打过或者听说过带状疱疹疫苗Shingrix，它保护率能到90%以上，靠的就是AS01佐剂系统——MPL加QS-21的组合。

TLR激动剂则更精准了。MPL激活TLR4，CpG激活TLR9，相当于直接按下游疫系统的某个特定开关，模拟天然感染的信号，但安全性比真感染高得多。

真正的范式转变是21世纪的脂质纳米颗粒（LNP）。

辉瑞和Moderna的mRNA疫苗让全世界知道了LNP这个东西。但很多人不知道的是，LNP不只是mRNA的"快递包装"，它本身就有佐剂活性——里面的可电离脂质能激活TLR7/8和RIG-I通路。递送载体和佐剂，第一次在同一个东西上合二为一了。这也是为什么mRNA疫苗平台这么有革命性的原因之一。

顺带一提，佐剂的分类方式这些年也变了。以前按化学成分分——矿物盐、乳剂、微生物提取物；现在更倾向于按功能分：一类是递送系统，负责抗原的稳定、控释和呈递；另一类是免疫刺激剂，直接激活先天免疫的信号通路。这个分类变化本身就说明，佐剂从"加进去碰碰运气"变成了"按需求精准设计"。

03 佐剂在身体里到底干了什么

图1 疫苗佐剂的作用机制

要讲清楚佐剂怎么工作，得先简单说一下免疫系统的两层防御。

第一层叫先天免疫，是"快速反应部队"。它通过模式识别受体（PRR）来识别病原体的共性特征——Toll样受体、NOD样受体、RIG-I样受体都属于这一类。第二层叫适应性免疫，是"特种部队"，T细胞和B细胞针对特定抗原产生精准、持久的反应和免疫记忆。

佐剂干的事，就是在这两层之间搭桥。综述把它的作用拆成了几个环节，我用大白话串一遍：

首先是拉响警报。不同佐剂模拟不同的病原体信号——MPL按TLR4这个开关，CpG按TLR9，铝盐激活NLRP3炎症小体，LNP激活TLR7/8和RIG-I。这些信号最终都汇聚到NF-κB和IRF3/7通路，释放出IL-1β、IL-6、TNF-α和I型干扰素。你可以把这些细胞因子理解成战斗号角，把树突状细胞、巨噬细胞这些抗原呈递细胞召唤到注射部位。

然后是建立"补给站"。铝盐、磷酸钙通过静电作用吸附抗原，水包油乳剂形成动态储库，让抗原在注射部位慢慢释放。相当于把"一次性投放"改成"持续补给"，免疫系统接触抗原的时间拉长了，更容易形成免疫记忆，加强针的次数也可能减少。

接下来是激活"总教官"。树突状细胞是适应性免疫的关键细胞，佐剂能促进它成熟——上调CD80、CD86这些共刺激分子和MHC-II分子，同时分泌驱动T细胞分化的细胞因子。纳米颗粒类佐剂在这一步特别有优势，因为20到200纳米这个尺寸，刚好适合被树突状细胞吞进去。

最精妙的一步，是决定"仗怎么打"。不同佐剂会把免疫反应往不同方向引导：TLR激动剂和QS-21偏向Th1，产生IFN-γ，激活细胞毒性T细胞，适合抗病毒和抗癌；铝盐偏向Th2，抗体产生强，对付细胞外病原体好使；MF59、AS03这些乳剂比较平衡，体液和细胞免疫都照顾到；还有一类Th17偏向的，主要管黏膜保护和中性粒细胞招募。

最后是守好"大门口"。大多数病原体是从黏膜——呼吸道、消化道、生殖道——入侵的。壳聚糖、脂质体、细菌肠毒素衍生物这些黏膜佐剂，能激活黏膜相关淋巴组织，诱导局部IgA抗体和组织驻留T细胞，在病原体进门的第一道关口就把防线建起来。

所以你看，佐剂真的不是简单地"把免疫反应调大"。它更像一个战术指挥，决定派什么兵种、走哪条路线、守多长时间。

04 你打的疫苗里，用的是哪种佐剂

综述里系统梳理了已获批和在研的主要佐剂类型。我整理了一张表，方便你对照自己打过的疫苗：

这里我想多说两句组合佐剂，这是目前很重要的一个思路。

AS01把MPL和QS-21装进脂质体里，相当于同时按两个开关——既激活先天免疫信号，又促进抗原交叉呈递，最后产生很强的Th1和CTL反应。Shingrix在50岁以上人群中保护率超过90%，AS01是核心功臣。AS04走的是另一条组合路线：铝盐负责缓慢释放抗原，MPL负责激活先天免疫，两者协同。宫颈癌疫苗Cervarix用的就是AS04。

除了已经获批的，综述还提到几个在研的新平台：PLGA聚合物纳米颗粒，可生物降解，能保护抗原不被降解，已经获FDA批准；壳聚糖纳米颗粒，从甲壳素里提取的，黏膜黏附性好，特别适合鼻喷和口服疫苗；还有金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒这些无机材料，以及处于II到III期临床的STING激动剂，主要瞄准癌症疫苗。

05 下一代佐剂要解决什么问题

图2 下一代佐剂的三维免疫工程框架：递送系统、免疫信号调控与个性化疫苗学的交汇。

如果说前几代佐剂解决的是"有没有"和"强不强"，那下一代要回答的就是"准不准"和"对不对这个人"。

综述提出了一个三维框架，我觉得挺有启发：

第一个维度是递送系统。纳米载体、脂质体、LNP这些平台，不再满足于"把抗原送到地方"，还要做到控释、靶向和共递送。比如把抗原和免疫调节剂包在同一个纳米颗粒里，让弹药和教官同时到达战场。

第二个维度是免疫信号的精准调控。不再是笼统地"激活免疫"，而是精确控制激活哪条通路、到什么程度、持续多久。pH响应型载体、可生物降解材料、水凝胶控释——这些技术的目标是把免疫激活限制在目标组织里，减少全身的炎症反应。

第三个维度是个性化疫苗学，这个最有想象力。每个人的年龄、性别、基因、肠道菌群、基础病都不一样，对同一种疫苗的反应差别很大。未来的思路是用系统免疫学和多组学数据，通过AI预测不同人群最适合的佐剂和抗原组合。综述里提到了DeepVacPred、AdjuvantGPT、ImmuneBuilder这些工具，能在计算机上预测佐剂和抗原的相互作用、优化纳米颗粒配方、预估毒性，减少动物实验和临床试验的试错成本。

除了AI，还有几个方向值得关注：系统免疫学和多组学结合，绘制"保护"和"炎症"的免疫特征图谱；黏膜疫苗，在呼吸道和消化道入口就建立防线；癌症免疫治疗，把佐剂和PD-1/CTLA-4这些免疫检查点抑制剂联用，打破肿瘤的免疫耐受；甚至还有反过来用的——耐受性疫苗，用佐剂调节免疫，治疗自身免疫病、过敏和慢性炎症。

当然，问题也摆在那儿。综述很坦诚地列了几个瓶颈：安全性和有效性的平衡永远是核心难题，激活不够没效果，激活过头反应太大；很多佐剂的分子机制还没完全搞清楚；新型佐剂的安全性数据少，监管审批慢；纳米颗粒的规模化生产和冷链运输也是现实挑战；还有全球公平性的问题——下一代疫苗能不能让中低收入国家也用得起。

06 关于佐剂，几个被问得最多的问题

做科普这些年，后台关于佐剂的问题一直不少。集中回答几个最常见的：

"佐剂是不是就是防腐剂？"

不是。上面说过了，两者功能完全不同。防腐剂防微生物污染，佐剂调节免疫反应。

"铝佐剂是不是有害？会不会导致老年痴呆？"

这个谣言传了很多年了。铝佐剂从1926年用到现在，快一百年了，WHO、FDA、EMA都确认过它在疫苗中的安全性。铝本身是地壳里含量最高的金属元素，我们每天从食物和水里吃进去的铝，比疫苗里那点剂量高得多。目前没有可靠的科学证据表明疫苗中的铝佐剂和阿尔茨海默病或者其他慢性病有因果关系。

"佐剂是不是越强越好？"

真不是。佐剂的核心是平衡。激活不足，保护不够；激活过度，局部红肿疼痛甚至全身反应都可能上来。历史上有个弗氏完全佐剂，免疫效果超强，但反应原性太大，只能给动物用，人用不了。下一代佐剂的研发目标就是"精准、可控、低反应原性"。

"所有疫苗都有佐剂吗？"

也不是。减毒活疫苗比如麻腮风，还有病毒载体疫苗，本身就能模拟自然感染，通常不需要额外加佐剂。需要佐剂的主要是亚单位疫苗、重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗和mRNA疫苗——这些疫苗的抗原"不够凶"，得靠佐剂来提醒免疫系统。

"mRNA疫苗里是不是没有佐剂？"

很多人这么以为，但其实LNP本身就有佐剂活性。它里面的可电离脂质能激活TLR7/8和RIG-I通路，诱导I型干扰素。LNP既是送货的，也是喊人的。这也是mRNA疫苗平台的厉害之处。

翻完这篇综述，我最大的感受是：佐剂这个东西，一直在幕后，但从来不是配角。

亚单位疫苗能普及，靠铝佐剂打底；流感疫苗在老年人身上效果提升，靠MF59和AS03；带状疱疹疫苗保护率能到90%以上，靠AS01；mRNA疫苗能成功，LNP功不可没。每一次疫苗平台的大突破，后面都站着佐剂技术的同步革新。

现在纳米技术、系统免疫学和AI正在往一块儿走，佐剂研发可能要从"经验配方"进入"智能设计"的阶段了。以后的疫苗也许不再是一种配方打天下，而是根据你的年龄、基因、免疫状态，定制最合适的佐剂和抗原组合。

对我们普通人来说，不需要记住每种佐剂的名字和机制。但知道有这么个东西存在，你就能理解很多事情：为什么不同疫苗的接种程序不一样？为什么有些疫苗要打加强针？为什么有些疫苗在老年人身上效果更好？答案往往就藏在佐剂里。

下次打疫苗的时候，可以翻一下说明书的成分表。那个排在后面、名字可能挺拗口的成分，就是帮你建立保护的幕后角色。

文献来源：

Zarrinpanah T, Shirazi MMA, Modarressi SMH, Haghighat S. Next-generation vaccine adjuvants: Integrating nanotechnology, systems immunology, and computational approaches for precision vaccinology. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2026;22(1):2684345. DOI: 10.1080/21645515.2026.2684345

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