Nature颠覆性发现：哺乳动物mRNA“拼多多”，形成嵌合mRNA，大幅扩展蛋白质多样性

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类基因组中拥有大约 2 万个编码基因，这些基因转录出 mRNA，mRNA 再翻译为蛋白质，前体 mRNA 会通过顺式剪接来放大蛋白质多样性，但目前尚不清楚哺乳动物是否存在超越顺式剪接的机制来进一步增加细胞的蛋白质编码能力。

在单细胞生物和无脊椎动物中，存在反式剪接过程（即来自不同前体 mRNA 的外显子被融合）。而在健康哺乳动物中，尚不清楚来自不同基因的 mRNA 是否会发生广泛的融合以产生能够编码功能性蛋白质的嵌合 RNA。如果这种现象普遍存在，那么能够编码功能性蛋白质的 mRNA 的数量将远远超越我们的认知。

2026 年 9 月 2 日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为：Functional chimeric mRNAs encode proteins in mammalian immunity 的研究论文。

该研究颠覆性发现——哺乳动物的不同基因（甚至位于不同染色体上的基因）的 mRNA 可组合并生成嵌合 mRNA（chimeric mRNA，简称为chRNA），从而产生此前未知的且具有功能的蛋白质。这种一直被忽视的现象或许能为攻克疑难疾病提供新见解，并为发现治疗药物靶点开辟新途径。

论文通讯作者Ruaidhrí Jackson表示，之前 没有人知道这些嵌合 mRNA 及其翻译的嵌合蛋白的存在——医学界不知道，制药行业也不知道。这种新发现的全新的基因调控系统，可能极大地扩展已知的基因组和蛋白质组。

暗基因组文库

尽管一些单细胞生物和无脊椎生物（例如锥虫和线虫）能够通过反式剪接形成嵌合 RNA 以发挥调控功能，但它们似乎并不能即一步产生蛋白质，也未在哺乳动物中发现。人类中最著名的嵌合 mRNA（chimeric mRNA）案例来自致癌异常情况——DNA 断裂成片段后，部分散落的基因发生融合。

RNA 测序结果偶尔提示，嵌合 mRNA 可能存在于健康组织中，但传统测序技术难以发现它们，甚至可能人为制造出一些假阳性结果，例如主流的 RNA 测序需要先把 RNA 转录为 cDNA 再测序，所使用的来自病毒的逆转录酶可能合成出融合 RNA，导致假阳性。

在这项最新研究中，研究团队使用了牛津纳米孔技术公司开发的直接 RNA 测序（direct RNA sequencing）技术，成功整理出一份包含超过 3 万种嵌合 mRNA的清单（其中 88% 是跨染色体拼接），这些嵌合 mRNA 至少在哺乳动物细胞中被观察到一次，且它们来源的基因在 DNA 层面并未发生融合。研究团队将其称为“暗基因组”文库（“dark genome” library）。到目前为止，他们已经能够描绘出近 400 种此类嵌合 mRNA 如何受到炎症信号的调控，其中包括在人类和小鼠免疫细胞中均保守的嵌合 mRNA。

研究团队发现，在小鼠细胞中，炎症可诱导染色体间 DNA 相互作用，使原本相距较远的基因彼此靠近，从而促进嵌合 mRNA 的形成。

论文通讯作者Ruaidhrí Jackson表示，我们曾以为已经掌握了人类细胞中所有 mRNA 的蓝图，但现在意识到，那只是冰山一角，还有大量其他可能的组合存在。

一种功能性嵌合 mRNA

上述发现证明了嵌合 mRNA 的存在，但存在并不一定有用，它们是否能够翻译为功能性蛋白质？是否在体内发挥重要作用？

为了确定嵌合 mRNA 是否真能在哺乳动物中发挥生物学功能，研究团队对他们在小鼠中发现的一种嵌合 mRNA 进行了进一步分析，这是一个由 GSDMD 基因和 TMEM106A 基因的 mRNA 嵌合而成的嵌合 mRNA，而且这种嵌合并非随机，而是高度特异性的，每次嵌合都发生在 GSDMD 的 2 号外显子和 TMEM106A 的 6 号外显子之间，受经典剪接体严格调控。

首先，研究团队确认了这种嵌合 mRNA 编码的嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 在小鼠体内天然存在——在两种不同品系的实验小鼠以及一个野生来源的小鼠品系的细胞中均存在。

随后，研究团队在不干扰正常的 GSDMD 蛋白和 TMEM106A 蛋白生成与功能的前提下，阻止它们的嵌合蛋白的产生。结果显示，缺乏嵌合蛋白的小鼠的免疫反应比正常小鼠更慢，当它们感染沙门氏菌时，抵抗细菌的能力也更弱。众所周知，GSDMD 基因编码的 GSDMD 蛋白质负责在细胞焦亡过程中打孔细胞膜，这是一种免疫细胞裂解以引发强烈炎症反应的受控细胞死亡过程。而这项研究表明，GSDMD 需要嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 才能充分发挥功能。

接下来，研究团队使用可引发败血症的内毒素对小鼠进行了测试，结果显示，由于免疫反应比正常情况下更温和，70% 的缺乏嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 的小鼠在原本致死剂量的内毒素作用下仍存活并恢复了健康。研究团队与 mRNA 疫苗巨头 Moderna 公司合作，设计了一种工程化 mRNA 以增强小鼠体内的嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 的生成。结果发现，通过该工程化 mRNA 来升高嵌合蛋白水平升高的小鼠，即使面对轻微剂量的内毒素也无法存活。然而，那些缺失 GSDMD 基因且同时具有较高嵌合蛋白水平（由工程化 mRNA 提供）的小鼠，对内毒素完全没有反应。这些结果表明，尽管嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 能显著加速细胞焦亡过程，但若没有 GSDMD，它无法打孔细胞膜。

因此，嵌合蛋白 GSDMD-TMEM106A 在体内可平衡宿主防御与免疫病理——其缺失可保护机体免受致命败血症侵害，但会削弱抗菌防御能力；而过表达则增强宿主保护作用，但同时增加败血症致死率。

以上发现证实，嵌合 mRNA 确实在哺乳动物体内存在，它们确实能够翻译为蛋白质，而且确实在体内发挥重要作用。

探索嵌合 mRNA 的潜力

关于嵌合 mRNA，目前仍有许多未知之处。研究团队目前正继续研究其形成背后的分子信号——为何两个基因片段总是在相同位置连接，为何嵌合蛋白会呈现特定结构，以及是什么机制促使染色体将特定基因聚集在一起。

但他们最感兴趣的是评估嵌合 mRNA 在医学上的潜在应用。

研究团队表示，我们希望找出哪些嵌合 mRNA 参与了目前无法治愈的疾病，我们认为可以从中发现一些被医学界、制药行业乃至整个生命科学长期忽视的新角色。要弄清研究嵌合 mRNA 的最佳方法并阐明其生物学意义，需要众多科学家多年的研究与努力。如果这种模式被证实普遍存在且发挥作用，将为发现新的生物学现象以及寻找药物研发的新靶点带来无限可能。

目前，该研究团队正在研究几种可能与癌症、炎症性疾病和神经退行性疾病相关的嵌合 mRNA。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10982-x