兰州大学许鹏飞教授团队Org. Lett.：二芳基硼自由基的双重反应性：无光催化剂四组分合成1,3,2-diazaboroles

论文信息

英文原题：Photocatalyst-Free Four-Component Synthesis of 1,3,2-Diazaboroles through the Dual Reactivity of Diarylboryl Radicals

通讯作者：姜浩文、张旭刚、许鹏飞

作者：秦浩妮#、姜浩文#、张旭刚、谭相闯（）

DOI：10.1021/acs.orglett.6c02970

背景

硼氮杂环化合物因具有独特的BN/CC等电子效应，展现出与碳环化合物截然不同的电子与理化性质，长期以来都是主族化学的研究热点。其中，1,3,2-diazaboroles作为一类结构可调的硼氮杂环化合物，在电子元件、荧光探针等方向具有广阔的应用前景（Scheme 1A）。自Merriam和Niedenzu通过脱氢策略首次报道该类化合物以来，其合成与表征取得了显著进展。然而，目前策略主要集中在亲电有机硼试剂与预先组织的N,N-双齿底物，或带有-SnMe₃等离去基团的预官能化前体（Scheme 1B），这在一定程度上限制了产物的结构多样性与官能团兼容性。因此，从替代硼源和简单易得的含氮原料出发、无需预先组织或预装离去基团的更简捷、模块化的合成方法仍然备受期待。

可见光驱动的自由基化学为在温和条件下产生活性中间体、实现连续的成键过程提供了极具吸引力的平台。在光催化硼化领域，硼自由基化学近年来进展显著。与广泛研究的路易斯碱硼自由基（4c-7e型）相比，中性硼自由基（3c-5e型）作为一类高活性物种直到近年来才受到越来越多的关注。许鹏飞教授课题组此前发现，此类自由基能够与腈类化合物配位从而调控其反应性，使其作为"硼氮合成子"实现1,4,2-diazaborole类化合物的高效合成；相关反应活性随后被叶俊涛教授课题组进行了进一步的详细探究。此外，其他研究还表明，二芳基硼自由基可以活化含有C-Br和C-I键的有机卤化物，产生碳中心自由基用于后续转化，但更为惰性的C-Cl和C-F键的活化仍然十分有限。值得注意的是，上述两类反应性——硼氮杂环构筑与有机卤化物活化均源于二芳基硼自由基，却迄今仍被独立开发，将二者整合于统一反应设计中的策略尚未实现（Scheme 1C）。

喹喔啉酮类化合物是药物化学中具有重要生物活性的含氮杂环骨架，同时具有内在的光敏特性，可以在可见光诱导的转化中扮演底物与光活性组分的双重角色。将喹喔啉酮作为一类含氮组分引入二芳基硼自由基体系，有望为调控光化学反应性提供新的维度。

概述

针对以上问题，近日，兰州大学许鹏飞教授团队开发了一种无光催化剂的可见光诱导四组分反应，以喹喔啉酮、四芳基硼酸钠、有机卤化物与腈类化合物为原料，成功实现了1,3,2-diazaboroles的合成（Scheme 1D）。在该体系中，喹喔啉酮充当底物兼具光活性组分，通过光诱导自淬灭促进四芳基硼酸盐生成二芳基硼自由基；所产生的二芳基硼自由基在同一反应体系内同时实现有机卤化物活化和硼氮杂环构筑，实现从多个简单前体汇聚组装1,3,2-diazaborole骨架。值得一提的是，该工作将二芳基硼自由基化学拓展至原本较难活化的氯化物及部分氟化底物，整合了此前独立发展的有机卤化物活化和B,N-杂环构筑两条反应路径，是中性二芳基硼自由基化学的一项重要进展。

图文解析

首先，作者以N-甲基喹喔啉酮（1a）和四苯基硼酸钠（2a）作为模型底物，在MeCN/DCM混合溶剂中、456 nm LED照射下进行四组分反应的初步尝试，以20%的产率得到目标1,3,2-diazaborole产物（Scheme 2）。随后，作者对反应条件进行了系统的筛选与优化。对光源的考察表明，427 nm的LED照射能够提供明显更优的转化（entries 1–4）；进一步调整1a/2a的比例发现，当二者的比例由初始的2.5:1调为1:4.5时，反应效果显著提升（entry 7）；分子筛的用量与种类（entries 8–10）以及反应时间（entry 11）对反应影响较小。最终确定的最优条件为entry 7。对照实验（entries 12–13）明确表明，光照与惰性气氛是该四组分反应不可或缺的条件。

在确定最优条件后，作者对底物的适用范围进行了系统探究（Scheme 3）。首先考察了多种有机卤化物。一系列未活化的烷基氯化物均能顺利参与反应，包括多氯代烷烃（1–4）、4-7元环状氯化物（5–8），以及一级、二级和三级烷基氯化物（9–11）。尽管位阻较大时产率有所降低。苄基类及含杂原子的烷基氯化物（12–15）和带有吸电子基团的活化烷基氯化物（16–24）同样能够顺利反应。值得一提的是，作者成功将反应拓展至C–F键：氟乙酸乙酯（18）、氟乙酸正丁酯（20）以及氟乙腈（22）均能参与反应，得到相应的杂环产物。此外，不同电子效应的三氟甲基芳烃（25–30）也能顺利转化；令人惊喜的是，芳基C–Cl键同样能够耐受，氯苯（31）以35%的产率给出目标产物。化合物1的绝对构型通过单晶X射线衍射确定（CCDC 2506234）。放大量实验显示，以氯甲基三甲基硅烷为底物时，反应可在5 mmol规模下顺利进行，以74%的产率得到1.68 g目标产物，展示了该策略的应用潜力。

为了进一步展示该四组分反应的底物多样性，作者对喹喔啉酮、腈类化合物和四芳基硼酸盐三个组分分别进行了考察。N-烷基取代的喹喔啉酮（32–37），包括含有乙烯基或乙炔基的底物，均能顺利反应。N-芳基取代的喹喔啉酮（38–41）同样能够耐受，但芳环上带有吸电子基团时产率有所降低。喹喔啉酮骨架C6/C7位上的取代（42–44）也能兼容。在腈类化合物方面，正丁腈、异丁腈（45、46）均以中等产率得到目标产物，但空间位阻较大的叔丁腈（47）产率明显下降；对甲氧基苯乙腈（48）和对甲氧基苯甲腈（49）也能以良好产率给出目标产物。在硼源方面，4-甲基苯基（50）、2-萘基（51）和4-氟苯基（52）取代的四芳基硼酸钠均能顺利参与反应，体现了硼源的多样性。

为了深入理解反应机理，作者开展了一系列机理研究（Scheme 4）。首先，自由基捕获实验表明，加入TEMPO会显著抑制产物的生成，并且高分辨质谱检测到了与氯甲基自由基对应的加合物，证实了自由基中间体的参与。紫外-可见吸收光谱分析显示，N-甲基喹喔啉酮（1a）与四苯基硼酸钠（2a）的混合溶液未出现新的吸收带，显示反应条件下不太可能形成基态电子给体-受体络合物。结合文献报道的喹喔啉酮光诱导自淬灭现象，HRMS成功检测到关键的Int-I和Int-II中间体；荧光淬灭实验进一步表明，在所有反应组分中，1a对其自身激发态的淬灭最为高效。循环伏安法测得1a的氧化电位Ep/2,ox = 1.863 V（vs SCE，MeCN）、还原电位Ep/2,red = −0.793 V（vs SCE，MeCN），由Rehm–Weller方程估算其激发态还原电位E*p/2,red = 2.514 V；2a的氧化电位Ep/2,ox = 0.812 V（vs SCE，MeCN）。这些数据表明，光激发的1a*具备发生自淬灭的能力，并且所生成的Int-I能够在反应条件下氧化2a。随后作者进行了控制实验，HRMS并未检测到TEMPO-氯甲基自由基加合物（Scheme 4a）或氯苯（Scheme 4b），这表明1a以及苯基自由基本身不太可能是C–X键活化的关键物种。原位¹¹B NMR实验（Scheme 4c）虽然没有直接观测到氯硼烷，但检测到了二苯基硼酸的信号，且该信号在无烷基氯化物存在时消失，考虑到氯硼烷物种本身的不稳定性，二苯基硼酸的产生可归因于瞬态二苯基氯硼烷的水解，这与硼自由基介导的XAT过程相符。开关灯实验（Scheme 4e）表明，反应需要持续的光照才能有效进行。值得注意的是，作者还进行了对照实验（Scheme 4d）：HRMS未在模板反应体系中检测到相应的单取代成环产物，预先制备的异丙基取代的N-甲基喹喔啉酮在标准条件下仅以12%的产率得到目标产物，提示该单取代物种不太可能是主导路径的活性中间体，而烷基自由基的引入则是首个成键事件，随后发生下游的连续转化。

基于上述实验结果，作者提出了一个相对合理的反应机理（Scheme 5）。在可见光照射下，N-甲基喹喔啉酮1a被激发至激发态1a*，后者与基态1a发生单电子转移，生成关键的自由基阳离子Int-I/阴离子中间体Int-II。Int-I将四苯基硼酸钠2a氧化，自身再生为基态1a；被氧化的2a经裂解释放一分子联苯，同时生成二苯基硼自由基。随后，二苯基硼自由基与乙腈配位，该配位硼自由基与二氯甲烷发生卤原子转移，得到氯甲基自由基和二苯基氯硼烷。该配位硼自由基同样可以通过自旋离域形成关键的自由基III。氯甲基自由基可被Int-II捕获生成Int-IV，Int-IV随后被Int-I氧化得到关键的碳自由基中间体Int-V；或氯甲基自由基直接加成到1a的C3位，亦可汇聚到Int-V。Int-V经1,2-氢原子转移转化为Int-VI，后者与自由基III偶联得到Int-VII，最终通过分子内环化生成目标1,3,2-diazaborole产物。

总结

在这项研究中，许鹏飞教授团队开发了一种可见光诱导、无光催化剂的四组分反应策略，用于1,3,2-diazaboroles的汇聚式合成。该方法绕过了对亲电有机硼试剂以及N,N-双齿/预官能化含氮底物的依赖。利用二芳基硼自由基的"双重反应活性"，该体系在统一的自由基网络中同时实现了B,N-杂环骨架构筑和有机卤化物活化，从而显著拓展了该类杂环化合物的底物范围和合成灵活性。该方法具有反应条件温和、底物制备简便、官能团耐受性优良等优点，并且能够兼容一系列原本较为惰性的烷基氯化物及部分氟化底物。除在1,3,2-diazaborole合成中展现出突出表现外，该工作还凸显了中性二芳基硼自由基在可见光诱导转化中的反应多样性。

本篇工作的通讯作者为兰州大学的许鹏飞教授、姜浩文博士与张旭刚博士，博士生秦浩妮与博士后姜浩文为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（U22A20390）、甘肃省自然科学基金（22JR5RA475）以及甘肃省科技重大专项（23ZDFA015、24ZD13FA017）的支持。

课题组网址：https://xupf.lzu.edu.cn/

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