FDA 十余款药物的核心骨架 | 喹啉的骨架编辑合成与合成方法、药物应用的总结

喹啉是药物、农药、有机材料中核心的骨架，其作为一种弱叔碱，可以与酸形成盐，表现出与吡啶和苯相似的反应，可参与亲电和亲核取代反应。药物分子，主要用于治疗贫血、疟疾、肝炎和各种类型的癌症。

近期已开发出通过骨架编辑合成喹啉的方法，为杂环药物分子合成提供了新的策略。基于此，对 喹啉的新型和经典合成方法 及 在药物中的应用 进行介绍，丰富。

参考：

1. DOI: 10.26434/chemrxiv.15007825/v1

2. DOI: 10.1039/d0ra03763j

3. DOI: 10.1055/a-2564-4559

骨架编辑合成喹啉

目前，单环噻吩已有 S 替换为 CC 单元的报道，但仅适用于单环底物。通过开发通用催化方法：一步脱出硫、插入炔烃的二碳片段，实现芳香环扩环，从简单苯并噻唑杂环制备多样喹啉。以廉价易得苯并噻唑作为 “分支枢纽”，更换不同炔烃配偶子，快速得到大量取代模式各异的喹啉，拓展杂芳化学空间。

零价 Ni 先对苯并噻唑 C=N 双键与外部炔烃发生氧化环化，生成氮杂镍杂环（aza‑nickelacycle）中间体，反应经过氧化环化得到氮杂镍杂环 → β‑硫醚消除 → 7 元环中间体 → 6π 电环化/逆环化挤出单质硫，重构芳香喹啉环。

反应条件

苯并噻唑 （1 eq），炔烃 （2 eq）为原料，在10 mol% Ni(cod)2/10 mol% IPr，MTBE 溶剂，30oC 条件下反应 12 h。

底物适用范围

苯并噻唑底物拓展

C5、C6 位：兼容甲基、甲氧基、三乙基硅氧基等给电子基团，卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、酯、酰胺等吸电子基团。溴代底物不发生脱卤、苄酯 C‑O 键不被零价镍破坏、未保护氨基可以反应；

其他：C4 取代、多取代苯并噻唑均可反应、噻唑并吡啶类氮杂稠合底物同样可以参与转化；C2 取代底物活性差异大，C2‑CF3底物搭配对称炔烃收率优异；C2‑甲基底物反应活性很差；可放大至 10 mmol 规模，实现克级产物制备。

炔烃配偶子拓展

芳基‑烷基非对称炔烃：富电子、缺电子芳基大多兼容；对位乙酰基取代炔反应活性大幅降低；2‑萘基、噻吩取代炔可以反应，噻吩 C‑S 键完整保留；

耐受 δ‑羟基、苄氧基、氯、γ‑氰基的官能化炔烃；游离炔丙醇几乎不反应，TIPS 硅基保护羟基后恢复反应活性。

二烷基炔：部分底物区域选择性下降至约 2:1，位阻差异大的二烷基炔可得到单一区域异构体；

对称炔烃：3‑己炔收率高；二苯乙炔活性偏低，需要提高催化剂负载。

合成应用

多样化衍生

• m‑CPBA 氧化得到喹啉 N‑氧化物，N‑氧化物经 TsCl 活化得到喹诺酮；

• Hantzsch 酯作为氢源，二苯基磷酸催化转移氢化，非对映选择性合成反式四氢喹啉；

• N‑氧化物作为二次合成分支点，实现 C2 位多样性修饰：格氏试剂实现 C2‑烷基化；三氟甲磺酸酐活化，分别和酚、硫酚、喹哌嗪构建 C‑O、C‑S、C‑N 化学键。

匹伐他汀简要合成

苯并噻唑与 TIPS 保护炔丙基醚发生镍催化 S‑to‑CC 转化，得到喹啉中间体，再经过氧化、C2‑环丙基化、脱硅、氧化，仅 5 步得到匹伐他汀高级醛中间体，缩短合成路线，该合成路线相关已经申请专利。

喹啉经典合成方法

Gould‑Jacob 反应

以苯胺、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯发生串联环化，构建 C‑4 位取代的 4‑羟基喹啉。该工艺可用于制备商用喹啉类非甾体抗炎药夫洛非宁、格拉非宁。

Friedländer 反应及改良方案

经典 Friedländer

邻氨基芳基羰基底物与带 α‑亚甲基的醛/酮，经缩合、环脱水得到喹啉；酸、碱均可催化，高温无催化剂条件也能进行，官能团兼容性优异。

不足：不对称酮底物容易出现区域选择性问题；

改良版本

采用三组分反应（2‑溴苯甲醛、1,3‑二羰基化合物、叠氮化钠），Cu 盐‑D‑葡萄糖体系原位生成 Cu (I)，脯氨酸充当配体，经过 Ullmann 型偶联、还原消除、环缩合得到喹啉。芳环无论接给电子基团还是吸电子基团，都可以顺利反应。

Pfitzinger反应

为 Friedländer 反应的延伸，以稳定性更好的靛红作为原料，和 α‑亚甲基羰基化合物在碱性乙醇条件反应。靛红转化为靛红酸后与羰基化合物缩合，再经脱羧得到取代喹啉。原料靛红比 Friedländer 反应的邻氨基芳基羰基化合物更稳定。

Skraup/Doebner‑von‑Miller 反应

Skraup 反应

苯胺、甘油在强酸和氧化剂条件下回流反应，甘油现场生成巴豆醛，再和苯胺环化得到喹啉。

Doebner‑von‑Miller 反应

取代丙烯醛和苯胺氧化环化，适合合成 2‑甲基喹啉衍生物。

Combes/Conrad‑Limpach 反应

伯芳胺分别和 1,3‑二酮（Combes）或 β‑酮酯（Conrad‑Limpach）缩合生成烯胺中间体，强酸加热条件席夫碱闭环、脱水环化，得到喹啉衍生物。

绿色合成策略

超声辅助合成

超声可以缩短反应时间、简化产物分离、提升收率。既可以通过SN2‑缩合两步合成喹啉。也可在水相锌粉条件下，超声实现喹啉‑N‑氧化物 C2 位磺酰化修饰。

无过渡金属介导合成

涵盖碘催化、氧气作氧化剂、无催化剂、离子液体、水相/无溶剂自由基偶联等多种路线。

碘催化：烯酰胺与亚胺空气氛围环化，甲基酮、芳胺、β‑酮酯三组分反应，副产物 HI 可充当反应促进剂；

有氧氧化：2‑氨甲基苯胺和芳酮，氧气充当氧化剂合成喹啉；

完全无催化剂：芳醛与苯胺室温反应得到喹啉；

分子内氧化还原：2‑硝基苯甲醇和酮发生分子内氧化还原构建喹啉母核；

自由基偶联：喹啉 N‑氧化物与亚磺酸钠，无金属无氧化剂条件，制备 C‑2 磺酰喹啉。

过渡金属催化合成

利用 Co、Ni、Cu、Zn、Ag、Pd 等金属，借助 C‑H 活化、脱氢、氧化环化、多组分偶联快速构建多取代喹啉，官能团耐受性普遍较好。

Co (III) 催化：苯胺、酮、多聚甲醛一锅法，串联 C‑H 活化‑羰基化‑环化，副产物仅水和氢气；

Ni 催化：氨基芳醇与酮/仲醇，连续脱氢‑缩合制备多取代喹啉，催化剂廉价易得；

Cu 催化：三氟甲磺酸铜一步高区域选择性合成喹啉，CuCl 有氧氧化环化得到 2‑三氟甲基喹啉；

Zn 催化：三氟甲磺酸锌催化炔‑胺‑醛三组分偶联；锌粉水相中实现卤代喹啉磺酰化；Zn/Cu 共催化三组分 sp2 C‑H 活化环化；

Ag 催化（AgOTf、AgBF4）：可合成呋喃、吡咯、噻吩杂环融合喹啉，实现 2‑氨基喹啉制备。

喹啉在药物中的应用

抗菌活性

该部分以氨苄西林作为阳性对照，选取革兰阳性菌与革兰阴性菌开展体外抑菌评价。喹啉环上取代基团的类型与位置会直接调控抑菌能力，为新型抗菌先导化合物的结构修饰提供参考。

抗氧化活性

该活性采用 DPPH 自由基清除模型进行体外评价，α‑氨基磷酸取代喹啉（化合物 114）表现出良好的自由基清除效果。在喹啉母核上引入酚环取代基团，能够进一步改善衍生物的抗氧化性能。侧链基团修饰，是提升喹啉抗氧化能力的重要手段。

抗癌活性

衍生物 115 对神经母细胞瘤 SH‑SY5Y、Kelly 细胞具备杀伤效果，对正常细胞毒性更低；噻吩‑喹啉杂合体对 MCF‑7 乳腺癌细胞 IC50可达 28.36‑38.41 μM；咪唑‑1,3,4‑噁二唑‑喹啉能够强效抑制人拓扑异构酶 I。不同杂环片段接入喹啉骨架，可以实现针对不同肿瘤靶点与细胞的抑制作用。

抗炎活性

茚并[1,2‑c]喹啉衍生物（化合物 119）展现双效药理特性，同时具备抗炎以及抗结核活性，并且该分子细胞毒性较低，具备较好安全属性。该骨架为开发低毒抗炎、抗结核候选药物提供了有价值的结构模板。

抗利什曼原虫活性

利什曼原虫会引发利什曼病，属于危害较大的寄生虫疾病。三唑‑喹啉杂交分子（120）拥有抗虫效果，构效规律显示氯取代能够显著增强活性；磷‑喹啉杂合分子（121）同样表现优异抗利什曼原虫潜力。

抗疟活性

将喹啉与已上市药物片段拼接，以期降低药物相互作用、节约研发成本。青蒿素‑喹啉杂合物 122 抗疟活性弱于二氢青蒿素，但抗疟原虫效果突出；喹啉‑磺酰胺杂合物 123 通过抑制疟色素 hemozoin 生成发挥药效。

抗真菌活性

6‑全氟丙基取代喹啉（124、125）对稻瘟病菌 Pyricularia oryzae 抑制效果优异，在农用杀菌剂领域具备开发潜力；吡唑‑喹啉杂交分子（126）对测试真菌菌株也表现良好抑制。