上海
近日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心 张耀阳团队 在 Science Advances 期刊发表题为 IDE-Mediated GLP-1 Degradation as the Basis for Designing Long-Acting and CNS-Stable GLP-1 Receptor Agonists 的研究论文。该研究首次发现，胰岛素降解酶（ insulin-degrading enzyme ，IDE）是调控胰高血糖素样肽-1（ glucagon-like peptide-1 ， GLP-1 ）降解的重要酶，揭示了GLP-1代谢调控新机制，并基于这一机制提出了优化长效GLP-1药物设计的新策略。
GLP-1 是一种重要的 肠促胰 素。人体进食后，肠道会释放 GLP-1 ，进而促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，并参与食欲调节和能量代谢。因此， GLP-1 信号通路已成为糖尿病、肥胖等代谢性疾病治疗的重要靶点。然而，天然 GLP-1 在人体内的稳定性较低，半衰期仅为数分钟，其快速降解 使其难以 持续发挥生物学作用。如何提高 GLP-1 稳定性、延长作用时间，一直是 GLP-1 药物研发领域的重要科学问题。长期以来， DPP-4 被认为是参与 GLP-1 快速失活的主要酶之一。基于这一认识，科研人员开发了 DPP-4 抑制剂以及多种经过结构优化、能够抵抗 DPP-4 降解并提高循环稳定性的长效 GLP-1 受体激动剂。其中以司美格鲁肽（ Semaglutide ）和 替尔泊肽 （ Tirzepatide ）为代表的 GLP-1 类药物已取得显著 成功 ，不仅能够有效降低血糖和体重，还在心血管疾病、代谢相关脂肪性肝炎（ MASH ）等疾病领域展现出重要临床价值，并在神经退行性疾病等方向显示出潜在应用前景。然而，随着 GLP-1 药物应用范围不断拓展，科学研究表明，单纯依赖提高 GLP-1 对 DPP-4 降解的耐受性和延长循环半衰期，仍无法充分解决其在 其在不同组织环境中的稳定性及药效维持方面的问题 。这提示，人体内可能存在尚未解析的 GLP-1 代谢调控网络，对其降解、分布及生物活性发挥关键调节作用。
针对这一科学问题，张耀阳团队综合运用蛋白质组学分析、生化实验、细胞模型和动物模型，对 GLP-1 在体内的降解过程进行了系统研究。研究发现， IDE 是一种此前未被认识的 GLP-1 降解酶。降低 IDE 水平能够显著提高细胞和动物体系中 GLP-1 的稳定性，并增强 GLP-1 介 导的葡萄糖调节作用。进一步的质谱分析显示， IDE 能够识别并切割 GLP-1 分子上的 两个 特定位点，研究团队由此确定了 IDE 介 导 GLP-1 失活的关键分子基础。
在发现 IDE 调控机制的基础上，研究团队进一步通过改造 GLP-1 天然降解位点，提高其对 IDE 降解的抵抗能力。研究人员在 GLP-1 关键 IDE 切割位点引入 D 型氨基酸替换，获得了对 IDE 降解更耐受的 GLP-1 类似物。进一步基于临床广泛应用的 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽，团队设计获得了 D-Ser 18 -Semaglutide 分子。实验结果显示， D-Ser 18 - Semaglutide 在血液、腹腔液以及脑脊液等多种生物环境中表现出更高的稳定性，并在动物模型中展现出更持久的降糖和代谢改善效果。
值得关注的是，与主要在循环系统中发挥作用的 DPP-4 相比， IDE 在全身多个器官，尤其是在中枢神经系统中呈现广泛表达。本研究进一步发现， IDE 可参与中枢神经系统微环境中 GLP-1 稳定性的调控。相较于传统 GLP-1 类似物，具有 IDE 降解耐受性的 GLP-1 分子能够在脑内环境中维持更高的稳定性，并表现出更持久的体重调节效应。这些发现提示，靶向 GLP-1 内源性代谢降解途径进行分子优化，可能为开发具有更高稳定性、更持久的作用和更好的组织适应性的新一代 GLP-1 受体激动 剂提供 新的策略。
除糖尿病和肥胖外，近年来 GLP-1 类药物在心血管疾病、代谢相关脂肪性肝病、慢性肾病以及神经系统疾病等领域展现出广阔应用前景。因此，深入解析 GLP-1 在不同组织中的代谢调控机制，对于推动下一代代谢药物研发具有重要意义。该研究不仅发现了GLP-1此前未知的天然降解调控机制，也提出了一种基于解析内源性代谢过程来优化药物分子的创新策略，为未来开发更加稳定、高效的新型GLP-1治疗药物提供了新的理论基础。
图 1 IDE 介 导的 GLP-1 降解机制及 IDE 耐受型 GLP-1 类似物设计策略
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心张耀阳研究员和单冰副研究员为论文通讯作者，博士研究生张璐和刘心怡为共同第一作者。生物与化学交叉研究中心陈椰林研究员、胡军浩研究员，以及中国科学院昆明动物研究所胡新天研究员、 Christoph W. Turck 教授等参与了本研究并提供支持。
https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.aeh4670
制版人： 十一
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