Oncogene | 靶向SELP/PSGL1轴重塑TAM并提高胃癌抗PD-1治疗效应

尽管免疫检查点抑制剂已为部分胃癌患者带来获益，但其总体应答率和应答持续时间仍受肿瘤免疫微环境显著影响。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）是其中的重要调控者。胃癌微环境中的TAM常呈M2样表型，可分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性介质，并与CD8⁺ T细胞功能受限、肿瘤进展及治疗抵抗相关。因此，阐明胃癌细胞如何重塑TAM状态，并探索其可干预节点，对于优化抗PD-1治疗具有重要意义。

近日，海军军医大学附属长海医院湛先保团队在Oncogene发表题为 Targeting the SELP/PSGL1 axis reprograms M2 macrophages and enhances anti-PD-1 efficacy in gastric cancer 的研究论文。该研究表明， 胃癌细胞来源的P-选择素（SELP）可与巨噬细胞表面的PSGL1结合，并伴随PI3K/AKT/ mTOR 信号活化、糖酵解增强及乳酸生成增加，促进TAM向M2样状态偏移。 并 进一步提出，乳酸可能通过上调肿瘤细胞中的MYB，促进SELP转录，从而形成维持免疫抑制微环境的正反馈。遗传或药理学抑制SELP后，在小鼠胃癌模型中观察到M2样TAM减少、CD8⁺ T细胞浸润增加，以及抗PD-1治疗效应增强。

这些结果提示SELP可能参与胃癌免疫抑制性微环境的形成，但相关性分析本身尚不能确立因果关系。

为验证SELP的功能，作者在免疫完整的615小鼠中构建了皮下胃癌模型。与对照组相 比，敲低肿瘤细胞SELP后，肿瘤生长减慢，终点肿瘤体积和重量均降低。流式细胞术和多重免疫荧光结果进一步显示，肿瘤内巨噬细胞、尤其CD206⁺ M2样细胞的比例下降，而CD8⁺ T细胞浸润增加。 值得注意的是，采用氯膦酸脂质体耗竭巨噬细胞后，SELP敲低所带来的抑瘤效应基本消失，提示巨噬细胞是SELP促进肿瘤生长的重要效应细胞。

SELP通过何种受体影响巨噬细胞？ 作者聚焦于其经典配体PSGL1。PSGL1除参与白细胞黏附和迁移外，近年来也被认为与巨噬细胞功能及肿瘤免疫调控有关。在胃癌细胞与巨噬细胞的共培养体系中，重组SELP处理上调CD206和ARG1等M2相关标志，同时下调CD86等M1相关标志；阻断PSGL1后，上述变化得到明显逆转。共免疫沉淀实验亦支持SELP与PSGL1之间存在相互作用。在小鼠体内，外源SELP促进肿瘤生长，而PSGL1中和抗体可部分削弱这一效应，并伴随T细胞浸润改善。

进一步的转录组和蛋白质组分析均指向PI3K/AKT及糖酵解相关通路。SELP敲低后，巨噬细胞中与PI3K/AKT信号、糖酵解和细胞外分泌相关的分子特征发生改变；补充重组SELP则增加PI3K蛋白水平，并提高AKT和mTOR的磷酸化。使用mTOR抑制剂雷帕霉素后，CD206表达、IL-10和TGF-β分泌以及巨噬细胞迁移能力均下降；补充SELP可在一定程度上恢复这些表型。 由此，SELP/PSGL1轴与PI3K/AKT/mTOR通路活化及M2样极化之间建立了较为一致的实验联系。

代谢重编程是该研究的另一重点。与SELP敲低胃癌细胞共培养的巨噬细胞中，GLUT1、HK1和LDHA等糖酵解相关分子的表达降低，细胞外酸化率及培养上清乳酸水平亦下降；加入重组SELP后，上述指标得到恢复。与之相对，SELP敲低时巨噬细胞的基础呼吸、最大呼吸和ATP产生增加。该结果提示， SELP相关信号可能推动巨噬细胞由相对依赖氧化磷酸化的代谢状态，转向糖酵解及乳酸输出更活跃的状态；PI3K/AKT激动剂对SELP敲低引起的糖酵解抑制具有一定补救作用。

乳酸在作者提出的模型中构成连接肿瘤细胞与巨噬细胞的代谢信号。 通过转录因子数据库筛选、双荧光素酶报告实验及ChIP-qPCR，作者证明MYB能够结合SELP启动子并促进其转录。外源补充乳酸后，胃癌细胞中MYB和SELP蛋白水平均升高。基于这些发现，作者提出： 肿瘤细胞分泌SELP，激活巨噬细胞的PSGL1及PI3K/AKT/mTOR信号，进而促进M2样极化、糖酵解和乳酸释放；乳酸再作用于肿瘤细胞，可能提高MYB和SELP表达，从而维持免疫抑制性微环境。

不过，该模型中各节点的证据强度并不完全相同。SELP/PSGL1相互作用、M2相关表型及PI3K/AKT/mTOR信号变化，已获得共培养、阻断和体内实验的多层支持；而乳酸是否直接驱动MYB，并由此闭合正反馈环路，仍主要依据乳酸补充后的表达变化及相关结果。论文讨论部分亦明确指出，该正反馈模型仍有待通过更直接的因果实验加以验证，例如解析乳酸感应的分子基础、验证MYB在体内的必要性，并明确组蛋白乳酰化等潜在中介机制。

在治疗探索方面，作者分别采用SELP敲低和选择性阻断SELP–PSGL1结合的小分子KF38789。在同系胃癌模型中，两种干预均与肿瘤负荷下降、F4/80⁺/CD206⁺巨噬细胞减少，以及CD8⁺和GZMB⁺ CD8⁺ T细胞增加相关。SELP敲低与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效应优于任一单药。对公共抗PD-1治疗队列的分析显示，无应答者肿瘤中的SELP表达较高，为SELP高表达与不良免疫治疗应答之间的关联提供了补充证据。

上述结果主要基于胃癌细胞系、巨噬细胞共培养体系和同系移植瘤模型，能够较好地追踪免疫细胞组成、肿瘤负荷及部分功能指标，但尚不能完整复现患者肿瘤的长期演化、转移灶异质性和既往治疗影响。此外，SELP还参与血小板、内皮细胞和白细胞之间的黏附调控。系统性抑制SELP是否影响正常炎症反应、凝血相关过程或免疫细胞迁移，是其进一步转化必须系统评估的问题。

总的来看，该研究将传统上与细胞黏附相关的SELP，连接到胃癌中TAM极化、代谢重编程及抗PD-1治疗应答。其启示在于，提升免疫治疗效应不必局限于直接激活T细胞，也可通过重塑髓系细胞主导的免疫抑制网络改善微环境。若未来能够在患者样本、更多疾病模型及安全性研究中进一步验证SELP/PSGL1轴的因果作用和可成药性，靶向该轴有望成为胃癌抗PD-1联合治疗的候选策略。

本研究的价值不在于将胃癌免疫逃逸简单归因于单一分子，而在于提出了肿瘤细胞、巨噬细胞与乳酸代谢之间可能存在的跨细胞调控回路。与此同时，临床转化仍需谨慎：KF38789及其他SELP阻断策略的组织特异性、潜在血液学和炎症相关影响、与现有治疗的联合窗口，以及在不同胃癌分子亚型中的适用性，均有待进一步厘清。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03942-2

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘